【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环吡嗪酮衍生物专利技术背景本专利技术的目的是发现具有有价值的特性的新化合物,特别是可用于制备药物的那些化合物。本专利技术涉及抑制端锚聚合酶(Tankyrase,TANK)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的双环吡嗪酮衍生物。本专利技术的化合物因而可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本专利技术也提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物,和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。这个不断扩大的酶家族由PARP例如:PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;和端锚聚合酶(TANK)例如:TANK-1和TANK-2组成。PARP也称为聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。TANK-1似乎对于有丝分裂纺锤体-相关的聚(ADP-核糖)的聚合是需要的。TANK-1的聚(ADP-核糖基化)活性对于纺锤体双极性的精确形成和维持可能是至关重要的。此外,已表明TANK-1的PARP活性对于分裂后期前的正常端粒分离是需要的。干扰端锚聚合酶PARP活性导致畸形有丝分裂,这造成短暂性细胞周期停滞,很可能是由于纺锤体检验点激活,接着是细胞死亡。因而预期端锚聚合酶的抑制作用对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性作用(WO2008/107478)。PARP抑制剂由M.Rouleau等在NatureReviews,第10卷,293-301在临床癌症研究(表2,298页)中描述。根据Horvath和 ...
【技术保护点】
式I化合物及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体,包括其所有比例的混合物,其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F,R2表示H或A,R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2,X表示CR3或N,Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc,Ar1表示苯基或萘基,其为未取代的或被以下基团单‑、二‑或三取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、Cyc、CHO和/或COA,Ar2表示苯基,其为未取代的或被以下基团单‑或二取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pC ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.28 EP 12002215.71.选自以下的化合物及其药学上可接受的盐,包括其所有比例的混合物:编号名称"A1"3-(4-苄氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A2"3-苯基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A3"3-(3-氯-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A4"3-(3-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A5"3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A6"3-(4-硝基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A7"3-(4-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A8"3-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A9"3-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A10"3-(4-氟-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A11"3-(4-叔丁基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A12"3-对甲苯基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A13"3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A14"3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A15"6-(4-叔丁基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A16"6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A17"6-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A18"6-(4-叔丁基-苯基)-2-羟基甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A19"2-羟基甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A20"2-羟基甲基-6-(4-异丙氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A21"2-羟基甲基-6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A22"2-羟基甲基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A23"6-环己基-2-羟基甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A24"3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A25"3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A26"3-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A27"3-{4-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A28"4-(1-氧代-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯"A29"3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A30"6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A31"3-(4-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A32"3-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A33"2-氯代甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A34"2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A35"3-(4-叔丁基-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A36"2-溴代甲基-6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A37"2-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A38"3-(4-叔丁基-苯基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A39"6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A40"6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A41"2-羟基甲基-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A42"6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A43"6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A44"6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A45"2-(羟基甲基)-6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A46"6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A47"6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A48"2-甲基-6-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A49"2-甲基-6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A50"6-环己基-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A51"2-甲基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A52"2-甲基-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A53"2-甲基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A54"2-甲基-6-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A55"6-(4-叔丁基-苯基)-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A56"3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A57"3-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A58"3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A59"7-氟-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A60"7-氯-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A61"3-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A62"3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-氧代-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈"A63"7-氟-3-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A64"6-(4-叔丁基-苯基)-2-氟代甲基-5H-...
【专利技术属性】
技术研发人员:D多施,HP布赫施塔勒,G莫伊内特,A韦格纳,
申请(专利权)人:默克专利股份公司,
类型:发明
国别省市:德国;DE
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