双环吡嗪酮衍生物制造技术

技术编号:10680659 阅读:111 留言:0更新日期:2014-11-26 13:34
式I化合物,其中R1、X和Y具有在权利要求1中指定的含义,为端锚聚合酶的抑制剂,并可尤其用于治疗诸如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症等疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环吡嗪酮衍生物专利技术背景本专利技术的目的是发现具有有价值的特性的新化合物,特别是可用于制备药物的那些化合物。本专利技术涉及抑制端锚聚合酶(Tankyrase,TANK)和聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性的双环吡嗪酮衍生物。本专利技术的化合物因而可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本专利技术也提供用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物,和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。这个不断扩大的酶家族由PARP例如:PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;和端锚聚合酶(TANK)例如:TANK-1和TANK-2组成。PARP也称为聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。TANK-1似乎对于有丝分裂纺锤体-相关的聚(ADP-核糖)的聚合是需要的。TANK-1的聚(ADP-核糖基化)活性对于纺锤体双极性的精确形成和维持可能是至关重要的。此外,已表明TANK-1的PARP活性对于分裂后期前的正常端粒分离是需要的。干扰端锚聚合酶PARP活性导致畸形有丝分裂,这造成短暂性细胞周期停滞,很可能是由于纺锤体检验点激活,接着是细胞死亡。因而预期端锚聚合酶的抑制作用对增殖性肿瘤细胞具有细胞毒性作用(WO2008/107478)。PARP抑制剂由M.Rouleau等在NatureReviews,第10卷,293-301在临床癌症研究(表2,298页)中描述。根据Horvath和Szabo的综述(DrugNewsPerspect20(3),2007年4月,171-181),大多数最近的研究证实PARP抑制剂促进癌症细胞死亡,主要是因为它们在各种水平上干扰DNA修复。更多的最近研究也已证实PARP抑制剂通过抑制生长因子表达,或者通过抑制生长因子-诱导的细胞增殖反应而抑制血管生成。这些结果也可对PARP抑制剂在体内的抗癌效果的模式具有暗示。Tentori等人(Eur.J.Cancer,2007,43(14)2124-2133)的研究也表明PARP抑制剂消除VEGF或胎盘生长因子-诱导的迁移和防止基于细胞的系统中小管样网络的形成,并削弱体内的血管生成。研究也证实生长因子-诱导的血管生成在PARP-1敲除小鼠中是缺乏的。研究的结果提供靶向PARP用于抗-血管生成的证据,这对于在癌症治疗中使用PARP抑制剂增加了新的治疗暗示。众所周知,保守的信号传导途径的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起着关键作用(E.A.Fearon,CancerCell,Vol.16,Issue5,2009,366-368)。Wnt途径是抗癌疗法的靶标。Wnt途径的关键特征是通过β-联蛋白破坏复合体调控的β-联蛋白的蛋白水解(降解)。蛋白质如WTX、APC或Axin参与降解过程。β-联蛋白的正确降解对避免在许多癌症中已经观察到的Wnt途径的不适当活化是重要的。端锚聚合酶抑制Axin的活性并因此抑制β-联蛋白的降解。从而,端锚聚合酶抑制剂增加β-联蛋白的降解。在期刊Nature中的最新论文不仅对调节Wnt信号传导的蛋白提出新的重要见解,而且也进一步支持拮抗β-联蛋白水平的方法和经由小分子的定位(Huang等人,2009;Nature,Vol461,614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌症细胞的生长。他们发现XAV9393通过增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平,阻断Wnt-刺激的β-联蛋白的聚积。作者随后的研究证实XAV939通过端锚聚合酶1和2(TNKS1和TNKS2)的抑制作用,调节AXIN水平,端锚聚合酶1和2均为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族的成员(S.J.Hsiao等人,Biochimie90,2008,83-92)。已经发现根据本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质,同时又是良好耐受的。本专利技术特别地涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I化合物,涉及包含这些化合物的组合物,和涉及其用于治疗TANK-诱导的疾病和病痛的方法。式I化合物可另外用于TANK的分离及其活性或表达的研究。此外,它们特别适合用于与未调节的或扰乱的TANK活性有关的疾病的诊断方法。宿主或患者可属于任何哺乳动物物种,例如灵长类物种,特别是人;啮齿类动物,包括小鼠、大鼠和仓鼠;兔;马、牛、狗、猫等。动物模型具有用于实验研究的重要性,提供治疗人类疾病的模型。特定细胞对用根据本专利技术的化合物治疗的易感性可通过体外试验确定。典型地,将细胞培养物与各种浓度的根据本专利技术的化合物混合一定的时间段(通常在约1小时和1周之间),其足以使得活性剂例如抗IgM诱导细胞应答例如表面标记物的表达。体外试验可采用来自血或来自活组织检查样品的培养细胞进行。所表达的表面标记物的量通过流式细胞计数仪,使用识别标记物的特异性抗体来评价。剂量根据所用的特定化合物、特定疾病、患者状态等而变化。治疗剂量典型地足以显著减少靶组织中的不需要的细胞群体,同时维持患者的生存能力。治疗一般持续至出现显著减少,例如细胞负荷减少至少约50%,和可持续至在体内基本上未检测出更多的不需要的细胞。现有技术其它吡咯并吡嗪酮作为V1b受体拮抗剂和作为制备这些化合物的中间体描述于WO2009/130231A1和WO2009/130232A1中。其它吡唑并吡嗪酮作为用于制备GSK3抑制剂的中间体描述于WO2009/007029A1中其它吡唑并吡嗪酮作为制备PI3激酶抑制剂的中间体描述于WOWO2011/089400A1中。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F,R2表示H或A,R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2,X表示CR3或N,Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc,Ar1表示苯基或萘基,其为未取代的或被以下基团单-、二-或三取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、Cyc、CHO和/或COA,Ar2表示苯基,其为未取代的或被以下基团单-或二取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO和/或COA,Het1表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体,包括其所有比例的混合物,其中R1表示H、F、Cl、CN、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2或CH2F,R2表示H或A,R3表示H、F、Cl、CH3、CF3或CHF2,X表示CR3或N,Y表示Ar1、Carb、Het1或Cyc,Ar1表示苯基或萘基,其为未取代的或被以下基团单‑、二‑或三取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、Cyc、CHO和/或COA,Ar2表示苯基,其为未取代的或被以下基团单‑或二取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO和/或COA,Het1表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2‑b]吡啶基,其中的每一个为未取代的或被以下基团单‑或二取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR和/或=O,Carb表示茚满基或四氢萘基,其中的每一个可以为未取代的或被A单‑、二‑、三‑或四取代,Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基,其可以为未取代的或被以下基团单取代:A、OH、Hal、CN或Ar2或Het2,Het2表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3,2‑b]吡啶基,其中的每一个为未取代的或被以下基团单‑或二取代:Hal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、[C(R2)2]pOHet3、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NR和/或=O,Het3表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢­吡啶基、四氢­吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、[1,3]二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基,其中的每一个为未取代的或被以下基团单‑或二取代:Hal、CN、OR2、COOR2、CON(R2)2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、A和/或=O,A表示具有1‑10个C原子的未分支或分支的烷基,其中两个相邻的CH‑和/或CH2‑基团可以形成双键和其中一个或两个非相邻的CH‑和/或CH2‑基团可以被N‑、O‑和/或S‑原子置换和其中1‑7个H‑原子可以被F或Cl置换,Hal表示F、Cl、Br或I,n表示0、1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.28 EP 12002215.71.选自以下的化合物及其药学上可接受的盐,包括其所有比例的混合物:编号名称"A1"3-(4-苄氧基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A2"3-苯基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A3"3-(3-氯-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A4"3-(3-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A5"3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A6"3-(4-硝基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A7"3-(4-甲氧基苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A8"3-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A9"3-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A10"3-(4-氟-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A11"3-(4-叔丁基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A12"3-对甲苯基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A13"3-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A14"3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A15"6-(4-叔丁基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A16"6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A17"6-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A18"6-(4-叔丁基-苯基)-2-羟基甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A19"2-羟基甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A20"2-羟基甲基-6-(4-异丙氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A21"2-羟基甲基-6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A22"2-羟基甲基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A23"6-环己基-2-羟基甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A24"3-(4-溴-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A25"3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A26"3-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A27"3-{4-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A28"4-(1-氧代-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)-苯甲酸甲酯"A29"3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A30"6-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A31"3-(4-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-苯基)-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A32"3-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A33"2-氯代甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A34"2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A35"3-(4-叔丁基-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A36"2-溴代甲基-6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A37"2-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A38"3-(4-叔丁基-苯基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A39"6-(4-溴-苯基)-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A40"6-(4-溴-苯基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A41"2-羟基甲基-6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A42"6-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A43"6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A44"6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A45"2-(羟基甲基)-6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A46"6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A47"6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A48"2-甲基-6-(6-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A49"2-甲基-6-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A50"6-环己基-2-甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A51"2-甲基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A52"2-甲基-6-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A53"2-甲基-6-[1-(4-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A54"2-甲基-6-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A55"6-(4-叔丁基-苯基)-2-三氟甲基-5H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮"A56"3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A57"3-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A58"3-(4-溴-苯基)-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A59"7-氟-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A60"7-氯-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A61"3-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基]-7-氟-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A62"3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-氧代-1,2-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-甲腈"A63"7-氟-3-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮"A64"6-(4-叔丁基-苯基)-2-氟代甲基-5H-...

【专利技术属性】
技术研发人员:D多施HP布赫施塔勒G莫伊内特A韦格纳
申请(专利权)人:默克专利股份公司
类型:发明
国别省市:德国;DE

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