一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，包括步骤为：以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。通过上述方式，本发明专利技术的用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该方法合成反应成本低，能够有效的降低生产成本，反应条件温和，保证操作人员的安全，精制过程方便且操作简单，反应产物质量好、收率高、且环保效果好。

【技术实现步骤摘要】
一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法。
技术介绍
阿尔茨海默病（AD）临床表现为进行性认知障碍、行为紊乱和日常生活能力衰退,这些症状与胆碱类神经递质缺乏有关，据此确立了拟胆碱治疗的理论基础。1993年，石杉碱甲作为抗痴呆药被美国FDA批准上市，为胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲（商品名哈伯因）是从中草药千层塔中分离到的有效单体，是一种新型的可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，能选择性地结合和抑制皮质和海马的AChE，阻止AChE催化水解，促进胆碱能神经传导，改善AD患者的临床症状。动物试验发现石杉碱甲口服后对皮质AChE的抑制强度高于国外同类产品多奈哌齐的24倍，具有更好的生物利用度，且更易透过血脑屏障。1996年，我国批准其为二类新药。对石杉碱甲的逆合成分析如下：。中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的结构为：，分子式为C12H13NO4，分子量为235.24。化合物2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成的文献报道有如下四种。方法一的合成过程为：。该工艺的合成方法路线太长，总收率太低仅有17.1%；且第四步制备氧甲基化产物6使用了碳酸银，成本过高；第六步制备化合物8使用苯基锂试剂；因此不适合大量制备。方法二的合成过程为：。该工艺的合成方法路线过长；第一步制备化合物13需使用大量丙炔酰胺，成本高且极易引起过敏;第二步制备化合物14，碳酸银成本过高;第三步制备化合物8用到大量危险试剂铝锂氢；第五步制备化合物10用到剧毒品氰化钠。方法三的合成过程为：。该工艺的合成方法第一步丙烯酰胺用量太大；第二步制备化合物21用到较昂贵的试剂苯基氯化锡;第四步制备化合物23碳酸银成本过高。方法四的合成过程为：。该工艺的合成方法第二步制备化合物22这一步收率很低，仅有9％；第三步制备化合物23，碳酸银成本过高。上述工艺的合成方法条件苛刻，合成反应成本高，收率低，环境污染严重。因此，需要对石杉碱甲中间体2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的合成方法进行开发。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该制备方法有效、合理且成本低。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，包括步骤为：以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。在本专利技术一个较佳实施例中，所述取代反应的反应时间是12小时，所述取代反应结束后用亚磷酸二乙酯处理得到所述取代产物即3-溴-2-（溴甲基）-6-甲氧基吡啶。在本专利技术一个较佳实施例中，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应的过程为：在0℃下往钠氢和四氢呋喃的混合液中滴加乙酰乙酸甲酯，搅拌15分钟，滴加二异丙基氨基锂后搅拌20分钟，再冷却至-78℃，滴加所述3-溴-2-（溴甲基）-6-甲氧基吡啶的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌2小时，氯化铵水溶液淬灭反应，得到（3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代）-3-羰基戊酸甲酯。在本专利技术一个较佳实施例中，所述关环反应是将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-羰基戊酸甲酯、碳酸铯、L-脯氨酸、碘化亚铜、二氧六环混合并用氮气置换后回流8小时得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。本专利技术的有益效果是：本专利技术的用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该方法合成反应成本低，能够有效的降低生产成本，反应条件温和，保证操作人员的安全，精制过程方便且操作简单，反应产物质量好、收率高、且环保效果好，用得到的2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯合成的石杉碱甲能用于治疗良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：图1是本专利技术的合成2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯的工艺流程图。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例一：3-溴-2-（溴甲基）-6-甲氧基吡啶的制备过程为：室温下依次将化合物3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶（15g,0.076mol）、N-溴代丁二酰亚胺（40g,0.22mol）、四氢呋喃（100mL）、醋酸（7.5mL）、偶氮二异丁腈（0.45g,2.7mmol）加入到装有回流装置的500毫升单口瓶中，将反应体系加热至回流并持续12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯（150mL），用饱和碳酸氢钠水溶液（40mL）调pH约为8，有机相用饱和食盐水（30mL）洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物3-溴-2-(二溴甲基)-6-甲氧基吡啶和3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的透明油状混合物（26g），直接用于下一步反应。室温下依次将3-溴-2-(二溴甲基)-6-甲氧基吡啶和3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶的混合物（26g）、无水四氢呋喃（100mL）、N,N-二异丙基乙胺（25.8mL,0.19moL），加入到500毫升的三口瓶中，氮气保护，降温到0℃，将亚磷酸二乙酯（18.6mL，0.14moL）滴加到反应体系中。完成后，反应液在常温搅拌12小时。向反应体系中加入乙酸乙酯（200mL），用饱和食盐水（20mL）洗两遍，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(石油醚(v)/乙酸乙酯(v)=50:1)得到3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶（15.5g,两步收率：77%）的透明油状物。反应方程式为：。氢谱为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),4.02(s,3H)。实施例二：(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯的制备过程为：室温下将钠氢（1.2g,0.03mol）、无水四氢呋喃（30mL）加入到100毫升的带有干燥管的三口瓶中。冷却反应体系至0℃，慢慢滴加乙酰乙酸甲酯（2.3g,0.02mol），搅拌15分钟。然后慢慢滴加二异丙基氨基锂（15mL,0.03mol）并维持此温度，滴加完毕后，0℃下搅拌20分钟。冷却反应体系至-78℃，慢慢滴加化合物3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶（5.6g,0.02mol）的无水四氢呋喃（20mL）溶液，0℃下搅拌2小时。氯化铵水溶液淬灭反应，向反应体系中加入乙酸乙酯（60mL），用饱和食盐水（15mL）洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(石油醚(v)/乙酸乙酯(v)=8:1)得到化合物(3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤为：以3‑溴‑6‑甲氧基‑2‑甲基吡啶为原料用N‑溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2‑甲氧基‑6‑羟基‑7,8‑二氢‑5‑喹啉羧酸甲酯。

【技术特征摘要】
1.一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤为：(1)以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代，随后用亚磷酸二乙酯处理得到3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶；(2)3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶与乙酰乙酸甲酯反应后得到(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯；(3)(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-取代)-3-羰基戊酸甲酯在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述取代反应的反应时间是12小时。3.根据权利要求1所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张凯，
申请(专利权)人：苏州景泓生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32