本发明专利技术涉及一种4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤以式(5)化合物甲基异烟酸-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式(4)化合物2-氰基异烟酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯经肼解得到式(3)化合物2-氰基异烟肼，最后与式(2)化合物4-氰基吡啶缩合得到式(1)化合物，即托匹司他，该方法仅有三步，操作和后处理简单，铜催化剂的使用，大大降低了金属氰化物的用量，使得反应条件更加温和，制得的产物纯度高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法，包括如下步骤以式(5)化合物甲基异烟酸-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式(4)化合物2-氰基异烟酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯经肼解得到式(3)化合物2-氰基异烟肼，最后与式(2)化合物4-氰基吡啶缩合得到式(1)化合物，即托匹司他，该方法仅有三步，操作和后处理简单，铜催化剂的使用，大大降低了金属氰化物的用量，使得反应条件更加温和，制得的产物纯度高，适合工业化生产。【专利说明】4-三唑-3-基]吡啶-2-甲 腈的制备方法
本专利技术涉及一种4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈即 托匹司他的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21 世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。《高尿酸血症和痛风治疗中国 专家共识》指出，高尿酸血症（hyperuricemia, HUA)的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性 高于女性，且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高， 更重要的是，HUA的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。据统计，20世纪80年代欧美国家 1^八患病率为2%?18%。1998年上海!^4患病率为10.1% ;2003年南京!^4患病率为 13. 3% ;2004年广州HUA患病率高达21.8% ;2009年山东HUA患病率为16. 7%，比同地区 2004年明显增加，而且随着年龄增长而增高。 在HUA高流行的同时，大量的研究证据凸显了 HUA的危害。HUA与代谢综合征 (metabolic syndrome，MS)、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血压、心血 管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。 目前针对高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照预感痛风发作的时期 (预感期）、痛风发作期和痛风缓解期进行相应的生活环境调整和各种药物治疗。也就是 说，预感期时就调整日常生活环境并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时就以留类和非甾类 抗炎药等药物治疗为为中心进行治疗，发作缓解后就指导患者改良生活习惯、当改良不完 全时在明确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进型后，给与丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具 有尿酸排泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿 作用、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等具有抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行治 疗。如果在发病前2-3小时就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药 性和吞噬作用，从而可以预防90%的发病。但这种药物有多种副作用、使用时要控制在最低 限度、判断好发病期进行服用也很困难。 托匹司他，英文名为Topiroxostat，商品名为T0PIL0RIC，化学名为：4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选 择性抑制剂。2013年6月28日，托匹司他片获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗痛风、 高尿酸血症，托匹司他式（1)化合物的结构如下： 【权利要求】1. 式1所示化合物4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的 制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以式（5)化合物甲基异烟酸-N-氧化物为起始原料， 在铜催化剂（CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式（4)化合物2-氰基异烟 酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯经肼解得到式（3)化合物2-氰基异烟肼，最后与式（2)化合物 4_氰基吡啶缩合得到式（1)化合物，即托匹司他，反应式如下：其中，X为I或Br。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤一：以式（5)化合物甲基异烟酸-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂（CuX)与金属 氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，以乙腈为溶剂，生成式（4)化合物2-氰基异烟酸甲酯，所 述的铜催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或两种；所述的金属氰化物为氰化钠、氰化 钾、氰化锌、氰化铜中的一种或多种； 步骤二：式（4)化合物2-氰基异烟酸甲酯经水合肼肼解得到式（3)化合物2-氰基异 烟肼； 步骤三：式（3)化合物2-氰基异烟肼与式（2)化合物4-氰基吡啶在甲醇溶剂中，甲醇 钠催化下缩合得到式（1)化合物，即托匹司他。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤一的反应时间为3-12小时，反应 温度为50-120°C，所用的式（5)化合物：二甲氨基甲酰氯：金属氰化物：铜催化剂的摩尔 比为：1 : 1.0 ?1.5 : 1.0 ?2.0 : 0.01 ?0.2。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤一的反应时间为5-9小时，反应温 度为80-90°C，所用的式（5)化合物：二甲氨基甲酰氯：金属氰化物：铜催化剂的摩尔比 为：1 : 1.0 ?1.1 : 1.0 ?1.5 : 0.05 ?0.15。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：式（5)化合物：二甲氨基甲酰氯：氰 化锌：铜催化剂的摩尔比为：1 : 1. 1 : 1. 2 : 0. 1。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤一所述的铜催化剂为碘化亚铜。7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤一所述的金属氰化物为氰化锌。【文档编号】C07D401/14GK104151297SQ201410425837【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日 【专利技术者】不公告专利技术人 申请人:庄妍本文档来自技高网...
【技术保护点】
式1所示化合物4‑[5‑(吡啶‑4‑基)‑1H‑[1，2，4]三唑‑3‑基]吡啶‑2‑甲腈的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以式(5)化合物甲基异烟酸‑N‑氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式(4)化合物2‑氰基异烟酸甲酯，2‑氰基异烟酸甲酯经肼解得到式(3)化合物2‑氰基异烟肼，最后与式(2)化合物4‑氰基吡啶缩合得到式(1)化合物，即托匹司他，反应式如下：其中，X为I或Br。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：庄妍，
类型：发明
国别省市：山东;37
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