一种坎格列净的新的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯（坎格列净）合成方法，特点是将耦合、醚化步骤分开操作，同时在醚化的过程中，甲磺酸的使用量较现有技术大大减少，既降低成本，又利于操作、提高产品质量。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种新的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-苯（坎格列净）合成方法，特点是将耦合、醚化步骤分开操作，同时在醚化的过程中，甲磺酸的使用量较现有技术大大减少，既降低成本，又利于操作、提高产品质量。【专利说明】
本专利技术属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，更具体地为一种合成 1-(β-?-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-苯(坎格列净）的新 方法。
技术介绍
随着生活方式和经济条件的改变，全球血糖水平和糖尿病发病率逐年升高。糖尿 病主要分为胰岛素绝对不足的1型糖尿病和胰岛素相对不足的2型糖尿病（T2DM)。糖尿病 患者中约有9(Γ95%属于T2DM。T2DM的患病病率显著增加，预计到2025年，达到成年人口 总数的7. 1%。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症 等，糖尿病已成为威胁人类生命健康最可怕的杀手之一，其巨额的医疗支出给社会造成了 严重的经济负担。尽管在过去对糖尿病药物研发取得了很大的进步，但是糖尿病药物市场 俨然已经成为高速增长的大市场，相关新药的研发早已成为国际药学界的研究热点。 目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类、瑞格列奈)、胰岛素 增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类)、α -葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、DPP-4抑制剂以及胰岛 素等。此类药物的靶器官集中在肝脏、小肠或是胰腺，其降糖方式多是通过降低葡萄糖的合 成或小肠对葡萄糖的吸收等，常存在疗效低、副作用大等问题。因此，开发作用于新靶点、避 免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物已成为国 际药学界共同关注和期待解决的重大课题。 尽管目前口服糖尿病药物作用机制多种多样，但却忽略了肾脏在调节血糖重吸 收方面的重要作用。1835年，Ehrenkranz等研究者首次从苹果树的根皮中提取了根皮苷 (phlorizin)可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输，在动物实验中表现出降低空腹血 糖、提高胰岛素敏感性的作用，且造成低血糖的不良反应较少，后经证明为一种SGLT竞争 性抑制剂。1987年，Rossetti等就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。现代研究 表明，肾脏主要通过葡萄糖氧化利用、糖异生以及葡萄糖重吸收这三条途径调节着体内血 糖的平衡，其中葡萄糖重吸收在维持人体血糖的稳定中起着关键的作用。人体参与葡萄糖 吸收和重吸收的转运体分属两类基因家族，即葡萄糖易化转运体（GLUT)或SLC2基因家 族和钠-葡萄糖偶联的转运体（SGLT )或SLC5基因家族。GLUT负责葡萄糖的被动转运， 顺浓度梯度将细胞内的葡萄糖转运至组织液，这一过程不需耗能。SGLTs家族成员中目前已 知与钠葡萄糖转运相关的有6个。SGLT1和SGLT2是研究和了解最多的参与葡萄糖吸收和 重吸收的SGLT。SGLT1全称为钠-葡萄糖1型转运体，主要分布在小肠、肾脏、心脏和脑，其 主要生理功能为在小肠完成对葡萄糖的吸收。SGLT2全称为钠-葡萄糖2型转运体，特异 性地分布在肾脏近曲小管S1部位，承担着约90%葡萄糖的重吸收任务，以帮助机体保留葡 萄糖以满足能量需求，剩余10%由位于近曲小管S3部位的SGLT1完成（附图1)。对于糖尿 病患者来说，通过这一途径保留过多的葡萄糖于体内会引起机体持续的高血糖状态。因此， 服用抗SGLT2药物可以抑制体内肾脏对葡萄糖的重新吸收，增加尿液中葡萄糖的排出量从 而达到治疗目的。 SGLT2作为一个新型的糖尿病治疗靶点，与传统的治疗机制，如注射外源性重组胰 岛素、提高组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛β细胞功能以及减少碳水化合物的吸收等不 同，SGLT2抑制剂可以从尿中排出体内多余的葡萄糖达到能量的负平衡，具有改善β细胞 功能、提高胰岛素敏感性、降低患者体重、心血管疾病及低血糖风险小等优点。因此，SGLT2 成为目前热门研究的降血糖靶点。 根皮苷（Phlorizin附图2)是发现的第一个SGLT抑制剂，由通过3个碳相连的 2个芳香环A和B与糖基部分C组成，通过抑制肾脏葡萄糖的重吸收增加尿液中的葡萄糖 从而降低血糖。但Phlorizin氧苷在体内易被β-葡萄糖苷酶水解，口服生物利用度低；是 SGLT1和SGLT2的双重抑制剂，选择性不强，抑制SGLT1会产生腹泻等严重不良反应；抑制 不同组织中的GLUT1和单羧酸转运蛋白。因此，Phlorizin并没有成为糖尿病治疗药物，但 其构效关系已经成为后续研究SGLT2抑制剂的基础。研究发现：A环上的4位0H可以被 其他一些小的取代基团（如〇Me、H、Me、Et、Cl等）或平面环呋喃环、噻吩环取代；A环3或4 位可以被取代；B环上的4'位0H并不是增加 UGE的必需基团，Me或Et能增加 UGE，但 是若将6'位改为Η或烷氧基，则其活性降低甚至失活；A，B两环也可由芳香杂环取代，A，B 两环间由1?3个碳相连活性最好，糖环部分0H可以被F、CF3等基团取代，也可将葡萄糖 基团换成半乳糖或木糖等其他糖类取代基，均会改变其活性；B环与C环之间的连接可以 为C-0 (0-糖苷类)，C-C (C-糖苷类）或C-N (N-糖苷类）连接；0-糖苷类B环上是Γ、 2'邻位取代，C-糖苷类B环上是1'、3 '间位取代。在研究Phlorizin的构效关系（SAR) 的基础上，通过对其结构改造，目前已获得多种选择性好、代谢稳定、口服给药、且具有良好 的生物利用度和耐受性SGLT2抑制剂。从结构上可大致分为0-糖苷类、0-糖苷类、N-糖苷 类、非糖苷类以及其他几类。 从公开的数据可以发现目前完成或正在进行的临床III期以及其它大多数处于临 床阶段的SGLT2抑制剂药物均属于C-糖苷类。C-糖苷类药物是针对0-糖苷类药物稳定性 不高的缺点而被开发出来的，将苷键中的〇直接换成C，在不影响药效、药代性质的同时极 大的增强了水解稳定性，目前已有多个药物处于临床III期试验，是一类非常有前途的药物。 其中具有代表性的药物是施贵宝/阿斯利康开发的Dapagliflozin (达格列净)和强生/三 菱田边开发的canagliflozin(坎格列净)，目前均已完成III期临床研究。达格列净对SGLT2 的选择性是SGLT1的1200倍，疗效与二肽基肽酶抑制剂等数种新型降糖药物相当，而且可 轻度降低血压和体重。该药有5 mg和10 mg两种片剂可供选择，可单独使用或与包括胰岛 素在内的其他糖尿病药物联用。然而临床试验显示，达格列净组的膀胱癌和乳腺癌发生率 高于对照治疗组。美国食品药物管理局（FDA)内分泌药物顾问委员会于2011年7月因安 全性顾虑而反对批准达格列净上市。EMA则认为，达格列净的收益超过其风险，但已要求生 产商进行上市后流行病学研究，以澄清与使用达格列净相关的癌症和其他风险。2012年4 月20日，阿斯利康及施贵宝公司2型糖尿病治疗新药达格列净上市许可获欧洲药品管理局 (EMA)推荐。在达格列净由于膀胱癌和乳腺癌风险遭到FDA的否决后坎格列净由于其良好 的安全性，其不良反应仅为引发较高比率的生殖道感染、尿路感染以及排尿需求，引起人们 的格外关注。 坎格列净（CANA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种坎格列净的合成方法，其中，在耦合步骤中将2,3,4,6‑四‑O‑（三甲基甲硅烷基）‑D‑葡萄糖酸‑1,5‑内酯（8）溶液向苷元母核与正丁基锂的反应液中加入，以及在后续的甲磺酸催化甲醚化过程中，甲磺酸的用量为苷元母核的1/10000~1（质量百分比）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王海勇，肖鹏，但飞君，
申请(专利权)人：北京新天宇科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11