一种Kinsenoside及GoodyerosideA类似物的制备与用途制造技术

本发明专利技术公开如式I和式Ⅱ示化合物的制备方法与用途。确切讲本发明专利技术所涉及的是Kinsenoside或GoodyerosideA的类似物的制备，及其在某些疾病治疗医药方面的用途。  式I                              式Ⅱ。

【技术实现步骤摘要】
一种Kinsenoside及GoodyerosideA类似物的制备与用途
本专利技术涉及一种化合物及这种化合物的制备方法与用途。确切讲本专利技术所涉及的是Kinsenoside或GoodyerosideA的类似物的制备，及其在某些疾病治疗医药方面的用途。
技术介绍
金线莲，又名金线兰、金蚕等，是我国传统的珍稀药材，具有清热凉血、祛风利湿、强心等多种功效，民间多用于治疗糖尿病、支气管炎、肾炎等多种疾病。目前已有金线莲复方制剂上市使用。Kinsenoside是兰科(Orchidaceae)开唇兰属植物金线莲Anoectochilusroxburghii(Wall.)Lindl.中的高含量活性成分（JNatMed，2008，62，132），其结构式如式一所示；而GoodyerosideA，其结构式如式二所示，是Kinsenoside的异构体，从三种斑叶兰属（GoodyeraR.Br.）植物大斑叶兰(G.schlechtendalianaReichb.fil.)、网脉斑叶兰(G.matsumuranaSchlter.)和血叶兰(G.discolorKer-Gawl.)中均分离得到该化合物单体（Biol.Pharm.Bull.,2000,23，731）。斑叶兰属的一些植物从我国古代民间就用于发烧、疼痛、蛇咬、肺部疾病等（FormosanSci.,1990,47）。研究表明Kinsenoside和GoodyerosideA具有明显的抗糖尿病、保肝等药用活性（FormosanSci.,1990,47）。除此之外，Kinsenoside还具有减轻肝纤维化、高糖条件下的血管损伤水平、降低高血脂等药用活性（Biosci.Biotechnol.Biochem.,2010，74，781）。非常重要的是，Kinsenoside的多种药用活性和Kinsenoside的抗氧化应激能力相密切相关（Fitoterapia2013，86，163）。构效关系的分析表明，Kinsenoside的糖基是药用活性的重要基团之一，不同糖基的取代具有很好的应用前景。式一式二。
技术实现思路
本专利技术提供一种Kinsenoside或GoodyerosideA的类似物，预期这类化合物可为临床治疗某些疾病提供更多的药物，本专利技术同时提供这种化合物的制备方法，及其用途。本专利技术的化合物如式三示，或如式四示，式三式四其中所示化合物的构型为3-S或3-R。本专利技术的化合物的制备中的合成路线如式五：式五即：（1）D-半乳糖或D-木糖在吡啶的催化下，和乙酸酐在室温下反应24小时，得到乙酰基保护的D-吡喃糖1；（2）1，2，3，4，6-五-氧-乙酰基-D-半乳糖或1，2，3，4-四-氧-乙酰基-D-木糖，在三氟化硼乙醚的催化下，与对甲苯硫酚反应，得到对甲苯基-氧-乙酰基-1-硫代-D-吡喃糖苷2；（3）对甲苯基-氧-乙酰基-1-硫代-D-吡喃糖苷在甲醇钠的作用下，脱去乙酰基，得到对甲苯基-1-硫代-D-吡喃糖苷3；（4）对甲苯基-1-硫代-D-吡喃糖苷，在氢化纳的催化下，与溴化苄反应，得到苄基保护的对甲苯基-氧-苄基-1-硫代-D-吡喃糖苷4；（5）对甲苯基-氧-苄基-1-硫代-D-吡喃糖苷在N-碘代丁二酰亚胺和H2SO4-silica的作用下，脱去1位硫苷部分，得到氧-苄基-D-吡喃糖5；（6）氧-苄基-D-吡喃糖与(S)-β-羟基-γ-丁内酯或(R)-β-羟基-γ-丁内酯，在三甲硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下，-10℃反应2个小时得到4S/R-4-氧-(2,3,4,6-四-氧-苄基-α/β-D-吡喃糖)-2(5H)-呋喃酮6；（7）4S/R-4-氧-(2,3,4,6-四-氧-苄基-α/β-D-吡喃糖)-2(5H)-呋喃酮在10%Pd-C催化氢化下得到目标化合物7。在上述合成反应中所用的试剂及反应条件为：(i)吡啶/Ac2O,室温24h；(ii)对甲苯硫酚/BF3.Et2O;(iii)NaOMe/MeOH；(iv)BnBr/NaH；(v)NIS/H2SO4-silica；(vi)3-羟基-γ-丁内酯/TMSOTf/乙腈；(vii)Pd-C/H2。本专利技术的化合物可在制备抗氧化应激干扰药物中的应用，或者在制备治疗糖尿病的药物中的应用，或者在制备治疗高血压的药物中的应用。氧化应激（oxidativestress）是机体遭受有害刺激时，体内或细胞内自由基的产生与抗氧化防御之间严重失衡，氧化程度超出机体自身清除能力后，活性氧簇（ROS）在体内或细胞内蓄积而引起细胞毒性，导致组织损伤的过程。近期大量的研究表明氧化应激与糖尿病及其并发症、动脉粥样硬化斑块的形成、发展及破裂、高血压等多种疾病的发生、发展相关。由于氧化应激干扰是治疗与氧化应激有关的各种疾病的有效途径，从低毒的天然抗氧化剂中寻找氧化应激干扰药物具有举足轻重的地位。关于这些内容可参见：“OxidativeStress,NitricOxide,andDiabetes”RevDiabetStud2010;7:15-25；“Effectofantioxidantsonameliorationofhigh-riskfactorsinducinghypertensivedisordersinpregnancy”ChinMedJ2010;123(18):2548-2554；“Non-invasiveoxidativestressmarkersforliverfibrosisdevelopmentintheevolutionoftoxichepatitis.”ActaPhysiolHung2011;98:195-204；“PharmacologyinHealthFoods:ImprovementofVascularEndothelialFunctionbyFrenchMaritimePineBarkExtract(Flavangenol)”JournalofPharmacologicalSciencesJPharmacolSci115,461–465(2011)；“Plantpolyphenolsasdietaryantioxidantsinhumanhealthanddisease”OxidativeMedicineandCellularLongevity2:5,270-278;November/December。体外实验表明，1A、1B、2A、2B与kinsenoside一样具有良好的抗氧化作用，此本专利技术在制备抗氧化应激干扰药物及制备由氧化应激引起病症的相关药物中极具前景。具体实施方式（一）化合物的制备实施例1:1，2，3，4，6-五-氧-乙酰基-D-吡喃糖（1）的制备，以半乳糖为原料制备的反应如式六示，式六以木糖为原料制备的反应式如式七，式七其具体制备过程如下：取D-吡喃糖（60毫摩尔）于反应瓶中，分别加入94毫升吡啶，47毫升乙酸酐。在室温下搅拌反应24小时，进行TLC检测（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3：1），反应基本完全。用旋转蒸发仪将反应液蒸干，得浆状物。在浆状物中加入150毫升乙酸乙酯将其溶解，转入分液漏斗中，用1M盐酸萃取，有机相用蒸馏水洗涤两次。将有机相合并，加入适量无水硫酸钠干燥。干燥完全后用旋转蒸发仪蒸干，20.992克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅰ示的化合物，其构型为3‑S或3‑R。

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ示的化合物，其构型为3-S或3-R。2.一种如式Ⅱ示的化合物，其构型为3-S或3-R。3.权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如Ⅲ示，即：(1)D-半乳糖在吡啶的催化下，和乙酸酐在室温下反应，得到乙酰基保护的D-吡喃半乳糖1；或D-木糖在吡啶的催化下，和乙酸酐在室温下反应，得到乙酰基保护的D-吡喃木糖1；(2)1，2，3，4，6-五-氧-乙酰基-D-半乳糖在三氟化硼乙醚的催化下，与对甲苯硫酚反应，得到对甲苯基-氧-乙酰基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷2；或1，2，3，4-四-氧-乙酰基-D-木糖，在三氟化硼乙醚的催化下，与对甲苯硫酚反应，得到对甲苯基-氧-乙酰基-1-硫代-D-吡喃木糖苷2；(3)对甲苯基-氧-乙酰基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷在甲醇钠的作用下，脱去乙酰基得到对甲苯基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷3；或对甲苯基-氧-乙酰基-1-硫代-D-吡喃木糖苷在甲醇钠的作用下，脱去乙酰基得到对甲苯基-1-硫代-D-吡喃木糖苷3；(4)对甲苯基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷在氢化钠的催化下，与溴化苄反应，得到苄基保护的对甲苯基-氧-苄基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷4；或对甲苯基-1-硫代-D-吡喃木糖苷在氢化钠的催化下，与溴化苄反应，得到苄基保护的对甲苯基-氧-苄基-1-硫代-D-吡喃木糖苷4；(5)对甲苯基-氧-苄基-1-硫代-D-吡喃半乳糖苷在N-碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘珍伶，田静，刘青，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62