本发明专利技术涉及与LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段相连的肿瘤特异性抗体、含有该抗体的组合物、预防和治疗癌症的方法和用途。本发明专利技术的LIGHT－抗体和组合物可以用于预防或治疗原发性肿瘤和/或转移性肿瘤，降低、抑制、减少原发性肿瘤生长和/或癌症转移。
【技术实现步骤摘要】
预防和治疗原发和转移性癌症的LIGHT-抗肿瘤抗原抗体本申请是申请号为200910136143.4、申请日为2009年5月4日、专利技术名称为“预防和治疗原发和转移性癌症的LIGHT-抗肿瘤抗原抗体”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于癌症预防和治疗领域。本专利技术涉及与LIGHT蛋白或其片段相连的肿瘤特异性抗体、含有该抗体的组合物、预防和治疗癌症的方法和用途。
技术介绍
LIGHT(homologoustolymphotoxin,exhibitsinducibleexpression,andcompeteswithHSVglycoproteinDforherpesvirusentrymediator,areceptorexpressedbyTlymphocytes(与淋巴毒素同源，表现为诱导型表达，并与HSV糖蛋白D竞争疱疹病毒进入介体——T淋巴细胞表达的一种受体))是最近鉴定的TNF配体超家族II型跨膜糖蛋白。LIGHT(TNFSF14)是肿瘤坏死因子(TNF)家族成员，其与分别主要表达在基质细胞和T细胞上的淋巴毒素β受体(LTβR,Lymphotoxinβreceptor)和疱疹病毒进入介体(HVEM,herpesvirusentrymediator)相互作用。LTβR信号传导是形成有组织的淋巴结构所必需的，这可能至少部分归因于LTβR能够诱导趋化因子和粘着分子表达，而后两者可以吸引淋巴器官中的幼稚T细胞和树突细胞(DC)。体内LIGHT对基质细胞上的LTβR的刺激导致CCL21表达，在缺乏LTαβ(LTβR的另一配体)的情况下CCL21吸引脾脏T细胞区域中的幼稚T细胞。这些结果证实LIGHT能够与LTβR相互作用以调节CCL21趋化因子的表达。此外，LIGHT也表现出有力的、CD28非依赖性的、T细胞致敏和扩增共刺激活性，导致增强的抗肿瘤T细胞免疫和/或增强的自身免疫。通过LTβR的信号传导是有组织的淋巴组织形成所必需的。淋巴毒素β受体(LTβR)在淋巴结构的形成中起重要作用。LTβR被TNF家族的两个成员，即，淋巴毒素αβ和LIGHT，激活。LTβR在二级淋巴器官中T、B区的不同组织和LN的形成上起关键作用。通过LTβR的信号传导调节二级淋巴器官中趋化因子和粘着分子的表达。趋化因子和粘着分子控制脾脏中DC和淋巴细胞的迁移和定位。可溶性LT或TNF在非淋巴组织中的过表达足以促进功能性淋巴新生。LIGHT在T细胞激活和淋巴组织形成中具有独特作用。LIGHT是LTβR及疱疹病毒进入介体(HVEM)的配体。LIGHT主要表达在淋巴组织上。LIGHT与LTβR的相互作用可以在LTα-/-小鼠脾脏中重建淋巴结构。此外，LIGHT的上调可以导致T细胞激活和迁移入非淋巴组织中并形成淋巴样结构。相反地，LIGHT-/-小鼠表现出受损的T细胞激活和延迟的心脏排斥。因此，LIGHT是有力的共刺激分子，其也可以促进淋巴组织形成以增强局部免疫应答。引流淋巴组织中有效的幼稚T细胞致敏的缺乏和肿瘤中肿瘤特异性T细胞的无法扩增会妨碍癌症的根除。微转移瘤(显微镜下可见的癌细胞小聚积体)可以在异质性原发肿瘤发育的非常早阶段确立并在其被临床检测到前播种于远处组织。例如，乳腺癌中当原发性肿瘤体积很小时能够观察到可检测的转移。因此，诊断时，许多癌症患者已经发生显微转移，该观察结果已经导致针对实体瘤患者开发术后辅助治疗。尽管有这些进展，但是成功仍是有限的，而且转移性疾病的最佳治疗一直是癌症治疗中的一个显著挑战。转移性疾病是癌症发病率和死亡率的主要原因。尽管手术、化疗或放疗常常能够控制原发性肿瘤生长，但是很少成功地根除已经散布的转移瘤。一个尚未解答的问题是这种应答是否允许对到来的CTL实行教导然后使之离开肿瘤部位。另一个尚未解答的问题是是否这些CTL然后能够在外围进行巡逻并有效地去除自发转移的肿瘤细胞。用LIGHT局部治疗肿瘤可以产生大量的肿瘤特异性CTL，这些CTL离开原发性肿瘤并浸润远端肿瘤以完全根除已经存在的自发转移瘤。人体中天然发生的抗恶性肿瘤T细胞应答常常不足以造成肿瘤(原发性或转移性)消退。免疫治疗潜在地引起可以寻找并破坏已经散布的肿瘤抗原阳性癌细胞的肿瘤反应性T细胞，但是对携带肿瘤的宿主的自动免疫接种仅仅表现出有限的益处。在大多数肿瘤中由于缺乏充分确立的抗原从而限制了自动免疫接种或过继转移治疗。甚至在未确定特异肿瘤抗原的情况下仍然有效的免疫疗法将更为适用和更具有治疗可行性。免疫治疗常常在常规手术、放疗和化疗之后使用。手术可以减小肿瘤负担但也除去了肿瘤抗原的主要来源，这可能产生信号以导致免疫应答撤回，而放疗和化疗将进一步损害已有的免疫应答。仍不清楚何时及以何种方式来加强抗肿瘤自动免疫应答。抗Her2/neu抗体可抑制和延迟Her2/neu+肿瘤的生长。适当的联合治疗可能诱导传统癌症治疗和LIGHT之间的协同作用，以根除已经建立的肿瘤。关键的选择是使用可以选择性地杀死肿瘤但不杀死免疫细胞的药剂。HER-2/neu(也称为HER2orc-erb-B2)是185-kDa的蛋白质受体，具有酪氨酸激酶活性，并与表皮生长因子(EGF)受体具有广泛的类似性。HER-2/neu在许多上皮肿瘤中表达，并且已知在全部卵巢癌和乳腺癌的大约20-25％、全部胰腺腺癌的35-45％和直肠结肠癌的高达90％中过量表达。HER-2/neu过表达是不良预后和癌症转移的标志。抗-Her2/neu抗体能够以依赖FcR的方式抑制肿瘤的生长(Clynesetal.,2000)。HER-2/neu阳性肿瘤细胞潜在地是已用于免疫治疗试验的肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞的好靶标。重要的是抗Her2/neu(Herceptin)抗体已在若干临床试验中进行过测试，被证明是HER-2/neu阳性乳腺癌有效的辅助治疗方法(Piccart-Gebhartetal.,2005；Romondetal.,2005)。但是，长期(52周)使用伴随paclitaxel免疫接种常常导致心脏副作用。在患有HER-2/neu阳性肿瘤的患者中观察到T细胞和B细胞水平的天然免疫，确认了HER-2/neu的免疫原性(Ercolinietal.,2005；Kiesslingetal.,2002)。对Herceptin有应答的患者的频率是有限的，大多数最初对Herceptin有应当的患者在治疗后一年内产生抗性(Kiesslingetal.,2002)。因此，迫切需要开发新的策略来根除neu+肿瘤和neu-肿瘤。在本专利技术中，我们将LIGHT和抗neu治疗联合，以实现不仅对于neu而且对于其它肿瘤抗原产生长期免疫，以此可能有效根除原发性和/或远端肿瘤。用Herceptin处理的人neu+肿瘤细胞系显示更高比率被HER-2-特异性CTLs裂解(Konoetal.,2004)。因此，重要的是确定LIGHT和抗Her2抗体治疗之间是否存在协同作用以根除局部或远端癌症。本专利技术提供了用抗体-LIGHT预防和治疗癌症(包括原发性肿瘤和转移瘤)的新的方法。抗肿瘤表面抗原的抗体将会把LIGHT带到肿瘤部位，以吸引更多的免疫细胞和杀死肿瘤。
技术实现思路
第一方面，本专利技术涉及与LIGHT蛋白或其片段相连的肿瘤特异性抗体。本文档来自技高网...
【技术保护点】
复合物，其包含肿瘤特异性抗体和与该抗体相连的LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段；其中所述LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段是人的LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段，其中所述抗体是对以下肿瘤抗原特异的抗体：表皮生长因子受体家族(EGFR)。
【技术特征摘要】
2008.05.07 CN 200810095645.21.复合物，其包含肿瘤特异性抗体和与该抗体相连的LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段；其中所述LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段是人的LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段，其中所述抗体是抗neu/Her2抗体；且其中所述LIGHT蛋白片段包含：LIGHT蛋白胞外域SEQIDNO：4，LIGHT蛋白第85－239位的氨基酸序列，LIGHT蛋白第90－239位的氨基酸序列，或LIGHT蛋白第90－235位的氨基酸序列。2.权利要求1的复合物，其中所述抗体和所述LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段通过形成融合蛋白相连。3.权利要求1-2中任一项的复合物，其中所述抗体是scFv。4.权利要求1-2中任一项的复合物，其中所述LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段是蛋白酶抗性LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段。5.权利要求1-2中任一项的复合物，其中所述LIGHT蛋白或LIGHT蛋白片段在蛋白酶识别序列EQLI中包含突变。6.权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：傅阳心，
申请(专利权)人：傅阳心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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