包含孕酮的一体式阴道环以及其制备方法技术

本发明专利技术涉及包含孕酮的一体式阴道环，其制造方法，以及其应用。所述阴道环包含孕酮、聚硅氧烷弹性体、以及药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。

【技术实现步骤摘要】
包含孕酮的一体式阴道环以及其制备方法本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2009/000672，国际申请日为2009年2月3日，进入中国国家阶段的申请号为200980112513.9的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及包含孕酮的一体式阴道环，其制造方法，以及其应用。所述阴道环包含孕酮、聚硅氧烷弹性体、以及药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。专利技术背景孕酮是一种C-21类固醇激素，属于名为孕激素的一类激素。它是主要的天然产生类固醇，并是生物合成其他类固醇，尤其是糖皮质激素、雄激素和雌激素的前体。孕酮刺激子宫生长，同时刺激许多子宫内膜和子宫肌膜的许多特殊变化。孕酮是蜕膜组织发育以及腔体和腺体上皮组织分化所必需。它还在妊娠中发挥许多作用，包括乳房肿大、抑制宫缩、维持妊娠、胚胎的免疫保护以及抑制前列腺素合成。孕酮曾被用于治疗许多临床疾病，如黄体期缺陷、功能失调性子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、良性乳房疾病、先兆子痫和体外受精。天然周期中的黄体期以黄体形成为特征，黄体能分泌包括孕酮在内的类固醇激素。受精和植入后，发育中的胚泡分泌人绒毛膜促性腺激素(“hCG”)，该激素能维持黄体及其分泌物。正常黄体功能是维持妊娠所必需的，数据表明，孕酮是维持早期妊娠所必需的。Penzias，A.S.，FertilityandSterility77:318-323(2002)。不幸的是，不是所有育龄妇女都能怀孕或维持妊娠；实际上，在美国，约有12％-15％的育龄妇女在其一生当中的某些时候接受过不孕治疗。辅助繁殖技术(“ART”)通常包括通过手术从妇女的卵巢中取出卵子，在实验室内用精子受精卵子，然后将受精卵送回供者妇女或其他妇女的子宫(疾病控制中心(CentersforDiseaseControl)，辅助繁殖技术成功率、全国性总结和生育率临床报告(AssistedReproductiveTechnologySuccessRates，NationalSummaryandFertilityClinicReports)，美国卫生和人类服务部(U.S.DepartmentofHealthandHumanServices)，2004)。有三种类型的ART：(a)IVF(体外受精)，包括取出卵子，在实验室受精，然后通过宫颈将所得胚胎转移到子宫，(b)GIFT(配子输卵管内植入)，包括通过剖腹术采用腹腔镜将未受精的卵子和精子放入妇女的输卵管，以及(c)ZIFT(受精卵输卵管内移植)，包括取出卵子，在实验室受精，并用腹腔镜将受精卵放回妇女的输卵管。可根据是否使用妇女制剂的卵子(无供者)或由其他妇女贡献的卵子(供者)将ART进一步分类。此外，使用的胚胎可以是新受精的(新鲜)，或之前受精、冷冻、然后解冻的(冷冻)。对许多经历ART的妇女而言，必需采取措施使要植入胚胎的子宫有活力以及在植入后维持妊娠。已经开发出许多方法来帮助该过程。在上世纪80年代中期就已经将促性腺激素释放激素(“GnRH”)激动剂用于促进排卵以及用于改善IVF和其他相关繁殖技术的结果。GnRH激动剂通过抑制垂体和防止IVF期间内源促黄体激素(“LH”)早熟而发挥作用，使得大量卵母细胞在收获之前达到成熟同时促进滤泡生长。然而，GnRH激动剂在这些周期内抑制黄体并产生医源性黄体期缺陷。使用GnRH拮抗剂造成的垂体LH分泌抑制会一致持续到最后一次剂量后第10天，且垂体功能在治疗结束后2-3周不会完全恢复。没有该LH信号，黄体有可能功能失调，且随后的孕酮和雌激素分泌有可能异常，包括子宫内膜感受性异常，并有可能导致植入率和妊娠率下降。Pritts等，HumanReproduction17:2287-2299(2002)。包括雌激素、孕酮和hCG在内的各种激素已被用于黄体期期间和IVF周期外以提供黄体期支持。1994后设分析显示，使用hCG或孕酮导致妊娠率显著高于安慰剂。Soliman等，FertilityandSterility61:1068-76(1994)。各种形式的孕酮(口服、阴道、肌内(“IM”))都被认为是备选试剂，其原因是hCG与高卵巢过度刺激综合征(“OHSS”，一种与血栓栓塞风险增加有关的威胁生命的症状)风险有关。大多数治疗方案提倡在整个妊娠早期使用孕酮，因为已经证实直到妊娠第10周黄体活性都会升高，但不需要补充孕酮持续超过阳性血清妊娠试验。因此，补充孕酮的目的是辅助黄体以免在排卵诱导或卵母细胞提取期间黄体受损。可采用口服、IM和肌内孕酮制品。口服制品对于黄体支持的效果似乎较差。IM给药后血清孕酮水平最高，但由于IM给药的子宫首次通过效应，阴道给药会造成较高的子宫内膜孕酮水平。Bulletti等，HumanReproduction12:1073-9(1997)。IM孕酮(每天50-100mg)被广泛使用，但需要每天注射而且疼痛、不舒服，且会给患者带来不便；因此一些患者可能甚至会发生无菌脓肿或油载体过敏反应。TonerJ.P.，HumanReproduction15增刊.1:166-71(2000)。阴道孕酮凝胶8％；新泽西州利文斯顿哥伦比亚实验室(ColumbiaLaboratories，Livingston，N.J.))的疼痛较少且比IM容易使用，但也需要每天给药，可能造成污染，并且由于可能渗漏故而在每次施用时可能无法提供完整剂量。是一种含有分散在乳剂系统中的微粉化孕酮的生物黏附阴道凝胶。其运载体是含有水可溶胀的但不溶于水的聚卡波非聚合物的水包油乳剂。美国食品药品管理局(“FDA”)最近已经批准每天三次使用孕酮阴道插入物作为不育妇女ART治疗方案的一部分，以便通过补充黄体功能来帮助胚胎植入和早期妊娠。此外，已经报道了每天多次阴道应用微粉化孕酮胶囊，并已用于临床，但黄体期补充或置换未被FDA批准。公布的信息中还包括在IVF和卵母细胞移植中使用阴道孕酮环与IM孕酮的比较。Zegers-Hochschild等，HumanReproduction15:2093-2097(2000)。递送孕酮的阴道内装置和/或包含聚硅氧烷弹性体的阴道内装置披露于美国专利3,545,439；3,948,262；4,012,496；5,869,081；6,103,256；6,056,976；和6,063,395。
技术实现思路
本专利技术涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述患者包含以下成分的一体式阴道环：(a)治疗有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷弹性体；和(c)药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述聚硅氧烷弹性体的存在浓度以环的总重计为约55％至约90％。本专利技术涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述患者包含以下成分的一体式阴道环：(a)治疗有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷弹性体；和(c)药学上可接受的油，其中所述聚硅氧烷弹性体的存在浓度以环的总重计为约55％至约90％。本专利技术涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的一体式阴道环，所述环包含(a)以重量计约5％至约40％的孕酮，(b)以重量计约55％至约90％的聚硅氧烷弹性体，和(c)以重量计约0.1％至约10％的药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均匀分散于弹性体中。本专利技术涉及一种治疗有需本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对对象给予孕酮的一体式阴道环，其特征在于，所述的环在给予对象后每天稳定释放10mg至20mg孕酮，最多达18天。

【技术特征摘要】
2008.02.04 US 61/026,115;2008.12.19 US 61/139,4541.一体式阴道环在制备对对象给予孕酮的装置中的应用，其中，所述阴道环为将血清孕酮水平维持在6ng/mL至10ng/mL的量的形式，所述阴道环包含：(a)以重量计15％至25％的孕酮；(b)以重量计70％至80％的二甲基聚硅氧烷弹性体；和(c)以重量计1％至10％的药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯；其中所述孕酮均匀分散于弹性体中。2.一体式阴道环在制备用于在有需要患者中帮助胚胎植入和早期妊娠的装置中的应用，其中，所述阴道环为将血清孕酮水平维持在6ng/mL至10ng/mL...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·U·阿迈德，J·曹，A·马哈萨布德，D·D·哈里森，
申请(专利权)人：特卫华妇女健康有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US