用于治疗癌症的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供了一种组合，其包含：一种组合物，所述组合物包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂；和一种组合物，所述组合物包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂。本发明专利技术还包括包含本发明专利技术组合的试剂盒以及本发明专利技术组合用于治疗癌症(包括实体肿瘤或肿瘤转移)的方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及组合抗癌疗法和/或预防的领域。
技术介绍
癌症大体上指由可扩散到邻近组织或身体其它部位的细胞的不受控制的异常生长而引起的一组疾病中的一种。癌细胞可形成实体肿瘤，其中癌细胞聚集在一起，或以分散细胞形式存在，如在白血病中。正常细胞分裂直至达到成熟并随后仅必要时用于替换受损或死亡细胞。通常，将癌细胞称为“恶性的”，因为它们无休止地分裂，最终从周边组织挤出并扩散到身体的其它部位。癌细胞侵袭并从一个器官扩散到另一个器官或从身体的一个部位扩散到另一个部位的趋势使它们与良性肿瘤细胞区分开，良性肿瘤细胞过度生长但不扩散到身体的其它器官或部位。恶性癌细胞最终通过血流或淋巴系统转移并扩散到身体的其它部位，在那里它们可繁殖并形成新的肿瘤。这种肿瘤进展使癌症成为一种致命的疾病。虽然癌症的诊断和治疗已经取得很大的进展，但每年仍有很多人死于癌症，并且他们的死亡通常是因为耐传统疗法的转移以及癌症。大多数药物介导的癌症疗法依赖于选择性针对分裂细胞的称为细胞毒剂的毒剂。这些药物因为癌细胞大体上比正常细胞分裂更频繁而有效。但是，这些药物几乎不可避免地不能杀死患者的所有癌细胞。一个原因是癌细胞可获得赋予耐药性的变异。另一个原因是并非所有癌细胞比正常细胞分裂更频繁，分裂缓慢的癌细胞可能和正常细胞一样对这些细胞毒性剂不敏感，或甚至更不敏感。一些癌细胞分裂缓慢，因为他们存在于血管化差的实体肿瘤中并不能满足细胞分裂的需求。例如，已将细胞毒性剂(例如环磷酰胺)用于治疗癌症。虽然近年来癌症化疗的进展突飞猛进，但是利用单一药剂治疗癌症的成效受限。首先，任何的单一药剂只针对所存在的恶性细胞的整个群体的一个子集，留下癌细胞的子群体继续生长。其次，细胞在长时间暴露于药物后产生耐受性。采用具有不同作用机制和不同毒性的两种或更多种药剂的组合疗法已有益于避免耐药性并增加目标细胞群体，但还没有被证实能有效治疗所有癌症。此外，某些药剂组合可以是协同的：它们的组合效果超出根据它们各自的活性所预计的效果。因此，将不同药剂组合可为一种治疗癌症的强大策略。使用通过扰乱细胞分裂而发挥作用的细胞毒性剂的一个问题在于它们不能区分正常细胞和恶性细胞：任何分裂细胞都是它们作用的潜在目标。因此，正常表现出高水平增殖的细胞群体(例如骨髓)受到影响，导致普遍与癌症治疗相关的毒副作用。除少数几个例外，没有单一药物或药物组合可治愈大多数癌症。因此，持续需要可通过进一步减少肿瘤负荷，提供高存活率和相对低的毒性而延迟威胁生命的肿瘤的生长和/或改善生活品质的新颖组合疗法。
技术实现思路
在第一个方面中，本专利技术提供了一种组合，其包含：a.一种组合物(也称为“组合物(a)”)，其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂；以及b.一种组合物(也成为“组合物(b)”)，其包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂。本申请专利技术人惊讶地发现，本专利技术组合的施用可有效并令人满意地治疗受试者癌症，达到使所述受试者的恶性肿瘤的数目减少、尺寸或数目减小、进展减缓、发展受阻或被根除，并且毒性参数和效果相对低，并且实现所述受试者的高存活率的程度。应将本专利技术组合理解成涵盖如本文上下文定义的组合物(a)和组合物(b)的组合的任意类型。因此，在一些实施方案中，组合物(a)和组合物(b)是两种分开的组合物(剂型)，当同时或相伴施用时形成本专利技术组合。在其它实施方案中，组合物(a)和组合物(b)形成一种单独的组合剂型。组合物(a)包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂。应将术语“非类固醇类消炎剂(药物)”理解成涵盖可降低和/或抑制和/或阻止由对感染、损伤、刺激、或手术的响应而引起的炎症性疾病或絮乱的任何药剂，但不包含类固醇药剂。在一些实施方案中，所述的至少一种非类固醇类消炎剂是COX-1或COX-2抑制剂。在其它实施方案中，所述的非类固醇类消炎剂选自COX-1抑制剂、COX-2抑制剂以及非选择性COX-1和COX-2抑制剂。在其它实施方案中，所述的至少一种非类固醇类消炎剂选自由双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康、吲哚美辛以及其任何组合组成的组。应将术语“细胞毒剂”理解成涵盖具有一定细胞毒性并用于治疗异常且不受控制的进行性细胞生长的任何药剂(来自天然、合成或半合成来源)。当低剂量施用时，细胞毒剂作为血管生成抑制剂起作用。细胞毒剂的非限制性实例包含烷化剂，环磷酰胺(CTX)(Bristol-Meyers Squibb)、异环磷酰胺(Bristol-Meyers Squibb)、苯丁酸氮芥(Glaxo Wellcome)以及卡莫司汀(Bristol-Meyers Squibb)；抗代谢物，阿糖胞苷(Pharmacia&Upjohn)、6-巯基嘌呤(Glaxo Wellcome)、6-硫代鸟嘌呤(Glaxo Wellcome)和甲氨蝶呤(Immunex)；抗生素，多柔比星(Pharmacia&Upjohn)、柔红霉素(NeXstar)和米托蒽醌(Immunex)；以及其他药剂，例如长春新碱(Lilly)、长春碱(Lilly)和紫杉醇(Bristol-Meyers Squibb)，包含其任何代谢物和前药以及其任何组合。在一些实施方案中，所述的至少一种细胞毒剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、异环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、长春新碱、多柔比星、柔红霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、长春碱、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇或它们的医药可接受盐以及其任何组合，包括其任何代谢物和前药以及其任何组合。在其它实施方案中，所述的至少一种细胞毒剂是环磷酰胺或异环磷酰胺。应将术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”理解成涵盖可(在一定程度上，即定性或定量)抑制催化由核糖核苷酸形成脱氧核糖核苷酸的核糖核苷酸还原酶的任何药剂。在一些实施方案中，所述的至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂选自由氟达拉滨、克拉屈滨、吉西他滨、替扎他滨、曲阿平(triapine)、莫特沙芬钆、羟基脲、麦芽糖镓、硝酸镓以及其任何组合组成的组。所述的核糖核苷酸还原酶抑制剂也可包含其任何代谢物和前药。在其它实施方案中，所述的至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂是吉西他滨(4-氨基-1-(2-脱氧-2,2-二氟-β-D-赤式-呋喃戊糖基)嘧啶-2(1H)-酮)，或其任何医药可接受盐。在其它实施方案中，所述的至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含：a.一种组合物，其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂；以及b.一种组合物，其包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.09 US 61/584,3851.一种组合，其包含：
a.一种组合物，其包含至少一种非类固醇类消炎剂和至少一种细胞毒剂；
以及
b.一种组合物，其包含至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合，其中组合物(a)还包含左旋咪唑。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中组合物(a)还包含NFκB抑制
剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中组合物(a)还包含H2-
阻断剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中组合物(a)还包含至
少一种提高NADH+H+的细胞内积聚的药剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合，其中组合物(a)还包含基
质金属蛋白酶的抑制剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合，其中组合物(a)还包含促
血管生成因子的抑制剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其中组合物(a)还包含氧
化还原醌。
9.根据权利要求8所述的组合，其中所述氧化还原醌是维生素K3。
10.根据权利要求9所述的组合，其中所述维生素K3选自由甲萘醌和甲萘
醌亚硫酸氢钠组成的组。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合，其中所述至少一种细胞毒
剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、异环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、
6-硫代鸟嘌呤、长春新碱、多柔比星、柔红霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、
长春碱、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇或它们的医药可接受盐、以及其任
何代谢物、前药或组合。
12.根据权利要求11所述的组合，其中所述至少一种细胞毒剂是环磷酰胺
或异环磷酰胺。
13.根据权利要求1所述的组合，其中所述至少一种非类固醇类消炎剂选

\t自由COX-1抑制剂和COX-2抑制剂组成的组。
14.根据权利要求13所述的组合，其中所述至少一种非类固醇类消炎剂选
自由双氯芬酸、吡罗昔康、吲哚美辛以及其任何组合组成的组。
15.根据权利要求5所述的组合，其中所述提高NADH+H+的细胞内积聚
的药剂是多元醇。
16.根据权利要求15所述的组合，其中所述多元醇选自由木糖醇、甘露醇、
山梨糖醇、阿拉伯醇和艾杜糖醇组成的组。
17.根据权利要求16所述的组合，其中所述多元醇是木糖醇。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合，其中所述H2-阻断剂选自
由西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁组成的组。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合，其中所述组合物(a)还
包含类视色素。
20.根据权利要求19所述的组合，其中所述类视色素是全反式维甲酸
(ATRA)。
21.根据权利要求3所述的组合，其中所述NFκB抑制剂是柳氮磺吡啶或
雷帕霉素。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合，其中所述至少一种核糖核
苷酸还原酶抑制剂选自氟达拉滨、克拉屈滨、吉西他滨、替扎他滨、曲阿
平、莫特沙芬钆、羟基脲、麦芽糖镓、硝酸镓以及其任何代谢物、前药或
组...

【专利技术属性】
技术研发人员：达夫娜·费特尔伯格，兹维亚·贝尔克曼，什姆埃尔·本萨松，丹·格多斯托布，
申请(专利权)人：蒂尔坦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL