改善功能突触连通性的方法技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含：(i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和(ii)脂质级分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)，或其酯中的至少一种，所述化合物用于在需要其的受试者中维持或改善功能突触连通性和/或维持脑网络组织。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于医疗营养物领域，更具体地涉及一种组合物，所述组合物用于改善或者维持功能突触连通性和/或改善或维持脑网络组织，特别是用于改善脑区域中的功能突触连通性损伤和/或改善或者维持受试者的脑网络组织，特别是患有受损的功能连通性和/或患有受损的脑网络组织的受试者。更具体地，本专利技术涉及一种组合物，所述组合物用于改善或维持功能突触连通性和/或脑网络组织的组合物，特别是用于改善脑区域中的功能突触连通性损伤和/或改善或者维持受试者的脑网络组织，特别是患有或有风险患上神经障碍——特别是神经退行性疾病和/或受损的功能连通性和/或受损的脑网络组织——的受试者，尤其是患有或有风险患上阿尔茨海默症的患者。
技术介绍
脑连通性对于研究神经元与神经网络如何处理信息是至关重要的，而且它是许多神经退行性后果的基础。在本领域中，解剖学连接模式(“解剖连通性”)，来自大脑不同区域的神经生理学或其它时间序列的统计学相关性(“功能连通性”)与有因果关系的交互作用(“有效连通性”)之间存在根本的差别，所有这些概念均落在脑连通性的宽泛概念中[Horwitz(2003)]。解剖连通性是指连接神经元组或神经元元件组的物理连接或结构(突触)连接的网络，以及它们的相关的结构生物物理学属性，所述属性被概括成参数(如突触强度或效力)。解剖连接的物理模式在较短的时间尺度上(几秒到几分钟)是相对稳定的。在较长的时间尺度上(几>小时到几天)，结构连通性模式可能有显著的形态学改变和可塑性。功能连通性反映潜在的脑区域之间的功能交互作用。它被定义为是“空间上远距离的神经生理事件之间的时间相关性”(Lee et al.，2003and Friston et al.，1993a)。通常来说，评估功能连通性的方法捕捉与分散的且通常在空间上远距离的神经元单位之间的统计独立性的偏差。可通过测量相关性或协方差、频谱相关性或锁相而评估统计相关性。通常测量一个系统的所有元件之间的功能连通性，而无论这些元件是否通过直接的结构性连接而连接在一起。与结构连通性不一样，功能连通性是高度时间依赖性的。神经元元件之间的统计学模式在多个时间尺度上波动，一些短如几十或几百毫秒。需要注意的是，功能连通性并不明确涉及具体的方向效应或潜在的结构模型。可将有效连通性视作结构连通性和功能连通性的联合，因为它描述了一个神经元件对另一个神经元件的方向效应的网络。与功能连通性相似，脑网络组织的概念在本领域中是已知的，并在本
被研究：D.S.Bassett(2009)，Bullmore(2009)，Cabral(2011)和Bassett(2006)，所有都以引用的方式纳入。已在本领域中确定，最佳的脑网络组织是所谓的小世界网络，如同在许多其他现实网络中观察到的小世界网络。显然，脑连通性不是无规则的，而是被最佳地组织的。脑网络组织已与认知能力相联系(van den Heuvel(2009)；Lange(2009)；二者都以引用的方式引入本文)，而且功能网络研究已经证明，与对照相比，最佳小世界网络在AD患者中被破坏，并且以无组织的随机拓扑结构被重构。脑网络组织中的这些紊乱可用常规的成像技术监测，如EEG、MEG和fMRI。存在一些特征为功能连通性降低、突触丧失和脑网络组织受损的神经退行性疾病。阿尔茨海默症就是这样的一种神经退行性疾病并且是痴呆的主要成因，其中突触丧失与认知损伤有最强的结构联系。阿尔茨海默症(AD)的主要病理学标志包括β-淀粉样蛋白斑和由于异常的蛋白质加工引起的神经元纤维缠结。在疾病过程的最开始，在疾病被确诊以前，在特定的脑区域存在突触丧失、减少的突触活动和连通性，以及退化的脑网络组织。这导致AD的经典临床特征：记忆损害、语言退化，以及执行功能障碍和视觉空间功能障碍。退化的脑网络组织和突触丧失被认为与AD的认知表现有最直接的关联，甚至超过斑点或缠结的数目，或者神经元丧失的程度。如上所述，本领域已重点关注脑网络组织之间的联系(尤其是其中的变化)以及认知功能或智力。因此，认为改善突触的保持以及维持或保持脑网络组织很可能成为AD的首要治疗目标。过去的十年中，尿苷、胆碱和ω-3脂肪酸(如DHA)已经在治疗“与AD相关的功能性症状”(如认知功能障碍和年龄相关的记忆损害(AAMI))中作为活性组分引起关注，参见，例如，WO2007/089703(Massachusetts Institute of Technology)和WO 2009/002165(N.V.Nutricia)。据此，已在独立的随机对照试验中的未经药物治疗的轻度AD患者中证明，通过摄入医疗营养物——包含具体的营养素DHA/EPA、UMP、胆碱、磷脂和维生素B、C和E及硒的结合物——改善记忆力表现(参见，如Scheltens et al.，“Efficacy of a medical food in mild Alzheimer”s disease：A randomized controlled trial”Alzheimer A randomized controlled tria。暗示了在早期AD中干预与突触形成之间的联系。在本领域中，为了治疗——可能仍处于临床前疾病阶段的——神经障碍，特别是CNS障碍，优选神经退行性疾病，如AD，需要改善和/或支持突触功能(尤其是以功能脑连通性为目标)，和/或需要维持脑网络组织。
技术实现思路
专利技术人观察到，在给予包含(i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种，和(ii)包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)，或其酯中的至少一种的脂质级分的产品后，可改善和/或维持受试者脑中(受损的)功能突触连通性并可维持脑网络组织，尤其是在患有或有(高的或增加的)风险患上特征为受损的功能连通性和/或受损的脑网络组织的神经退行性疾病——尤其是阿尔茨海默症——的受试者中。在本领域中，功能连通性反映空间上远距离的神经生理事件之间的相关性，从而表征大脑中的功能交互作用。在本专利技术的上下文中，术语“功能连通性”、“功能脑连通性”和“功能突触连通性”可互换使用，并作为功能交互作用(functional interactions)的暂定(tentative)指标，指如下的概念：脑活动的信号之间的统计学相互依赖性(stati本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物用于制备用于在需要其的受试者中改善或维持功能脑连通性和/或功能突触活动和/或脑网络组织，和/或在需要其的受试者中减缓、预防或逆转受损的功能脑连通性和/或受损的功能突触活动和/或受损的脑网络组织的产品的用途，其中所述组合物包括：i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和ii)脂质级分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)，或其酯中的至少一种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.02 NL PCT/NL2012/050129;2012.07.06 NL PCT/1.组合物用于制备用于在需要其的受试者中改善或维持功能脑连
通性和/或功能突触活动和/或脑网络组织，和/或在需要其的受试者中减
缓、预防或逆转受损的功能脑连通性和/或受损的功能突触活动和/或受
损的脑网络组织的产品的用途，其中所述组合物包括：
i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；
和
ii)脂质级分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯
酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)，或其酯中的至少一
种。
2.组合物用于制备用于治疗需要其的受试者的产品的用途，其中
所述组合物包括：
i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；
和
ii)脂质级分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯
酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)，或其酯中的至少一
种，
并且其中对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能脑连通
性和/或脑网络组织。
3.用于在需要其的受试者中改善或者维持功能连通性和/或脑网络
组织的方法，其中所述方法包含给予所述受试者组合物，所述组合物包
含：
i)尿苷和胞苷，或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；
和
ii)脂质级分，其包含二十二碳六烯酸(22：6；DHA)、二十碳五烯
酸(20：5；EPA)和二十二碳五烯酸(22：5；DPA)，或其酯中的至少一
种，
并且其中任选地对所述受试者应用成像技术用于评估或监测功能
脑连通性和/或脑网络组织。
4.权利要求2或3的用途或方法，其中所述成像技术包括脑电描
记术(EEG)、功能磁共振成像(fMRI)和/或脑磁图描记术(MEG)。
5.前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述受试者患有神经
障碍，尤其是神经认知障碍、神经发育障碍或抑郁障碍，更优选选自阿
尔茨海默症、轻度认知损害(MCI)、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的神
经认知障碍，或选自注意缺陷/多动症和自闭症谱系障碍的神经发育障
碍，或选自抑郁症和慢性抑郁障碍的抑郁障碍。
6.权利要求5的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上
记忆障碍或认知障碍、记忆力衰退或认知功能障碍，如年龄相关的记忆
损害(AAMI)、阿尔茨海默症、多发性硬化、血管性痴呆、额颞痴呆、
词义性痴呆或路易体痴呆。
7.权利要求5的用途或方法，其中所述受试者患有或有风险患上
AD、痴呆、MCI、记忆障碍、帕金森氏病、强迫性精神障碍、图雷特
综合征、抑郁症、精神分裂症、自闭症谱系障碍(ASD)、创伤后精神
紧张性综合征(PTSD)、外伤性脑损伤、PKU、酒精中毒、唐氏综合征、
癫痫、ALS、HIV、双相型障碍、多发性硬化、亨廷顿...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·兰斯博根，M·格罗南迪克，P·J·G·H·坎普伊斯，M·C·德维尔德，
申请(专利权)人：N·V·努特里奇亚，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL