本发明专利技术公开了一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。该方法以1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷和芳基硼酸或含氮杂环硼酸为原料，铜催化碳氧交叉偶联反应生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物；反应条件温和，底物适用性好，反应专一性强，可以得到中等到高的收率。该反应的催化剂体系具有良好的稳定性、高效的催化活性以及广泛的适用性，能有效避免强碱性反应条件对某些官能团的破坏，材料廉价易得，成本低。
【技术实现步骤摘要】
一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法
本专利技术具体涉及一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，属于有机合成
技术介绍
N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物是一类重要的药物中间体，尤其在治疗肥胖和代谢综合症中起着非常重要的作用。目前主要有三种方法来合成吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。（1）3-羟基氮杂环丁烷类化合物和芳基卤素的亲核取代反应（反应方程式如式1所示），参见专利WO2008076562A1、WO2008089580A1、WO2009050522A1、WO2010043052A1和WO2010059393A1。（2）3-碘氮杂环丁烷类化合物和酚类化合物的亲核取代反应（反应方程式如式2所示），参见专利WO2009050522A1和WO2012084711。（3）3-羟基氮杂环丁烷类化合物和酚类化合物发生的光延反应（Mitsunobureaction）（反应方程式如式3所示），参见专利WO2007143823A1和E.Isabel等（Bioorg.Med.Chem.Lett,2011）。然而，上述三种方法在一些方面仍有局限性。例如，亲核取代反应通常需要强碱，而且只有带拉电子基的芳基卤素容易参与反应，而光延反应会产生三苯基氧膦，对环境造成污染，制备某些酚类化合物要求的条件比较苛刻。因此，探索一种新型的、高效的方法来合成芳香吖丁啶醚类化合物是非常有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，以1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷和芳基硼酸或含氮杂环硼酸为原料，铜催化碳氧交叉偶联反应生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。所述的铜催化碳氧交叉偶联反应即在铜催化剂存在下，先发生芳基硼酸或氮杂环硼酸的氧化氢化反应，生成酚类化合物，酚类化合物再与1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷发生碳氧交叉偶联反应（即C-O交叉偶联反应），最终生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。反应方程式如式4所示：式中：Ar为芳环或芳杂环。所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷与芳基硼酸或含氮杂环硼酸的物质的量之比为1:（1.2～2.5）。所述的含氮杂环硼酸又包括吡啶类硼酸、吡咯类硼酸、吲哚类硼酸、咪唑类硼酸、喹啉类硼酸和嘧啶类硼酸。所述的芳基硼酸包括苯硼酸和取代苯硼酸。取代苯硼酸又包括烷基取代苯硼酸（烷基中碳的个数小于10，如4-甲基苯硼酸、2-甲基苯硼酸等）、卤代苯硼酸（如4-氟苯硼酸、3-氟苯硼酸、2-氟苯硼酸、4-氯苯硼酸、3-溴苯硼酸等）、腈基取代苯硼酸（如4-腈基苯硼酸、3-腈基苯硼酸等）、硝基取代苯硼酸（如3-硝基苯硼酸等）、烷氧羧基取代苯硼酸（烷氧羧基中碳的个数小于10，如4-甲氧羧基苯硼酸等）、酮基取代苯硼酸（如4-乙酮基苯硼酸等）等。所述的吡啶类硼酸包括吡啶硼酸（如4-吡啶硼酸、3-吡啶硼酸等）和取代吡啶硼酸。所述的取代吡啶硼酸又包括烷基取代吡啶硼酸（烷基中碳的个数小于10，如3-甲基-4-吡啶硼酸等）、卤代吡啶硼酸（如3-氟-2-吡啶硼酸等）、烷氧基取代吡啶硼酸（烷氧基中碳的个数小于10，如4-乙氧基-3-吡啶硼酸等）、卤代烷基取代吡啶硼酸（卤代烷基中碳的个数小于10，如4-三氟甲基-3-吡啶硼酸、5-三氟甲基-3-吡啶硼酸等）等。所述的铜催化碳氧交叉偶联反应在碱、铜催化剂、配体和溶剂存在的条件下进行，反应温度为70～90℃，反应时间为20～24小时。所述的铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化铜、铜粉中的任一种。所述的配体为四甲基乙二胺（TMEDA）、N1,N1,N2-三甲基乙二胺、N1,N1-二甲基乙二胺、乙二胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-脯氨酸/D-脯氨酸（1:1）、(1R,2R)-2-氨基环己醇、(1S,2S)-2-氨基环己醇、1,2-环己二胺中的任一种。其中，铜催化剂与配体的物质的量之比为1:（0.5～2）。铜催化剂与1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的物质的量之比为1:（7～20）。所述的碱为磷酸三钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、氟化铯、氟化钾中的任一种。其中，碱与1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的物质的量之比为1:（0.5～1）。所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N-二甲基乙酰胺/水（10:1,V/V）、二甲亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）中的任一种。其中，每摩尔1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的溶剂用量为4～6升。优选的，一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，以1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷和苯硼酸为原料，铜催化碳氧交叉偶联反应生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚；其中，1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷与苯硼酸（芳基硼酸）、磷酸三钾（碱）、碘化亚酮（铜催化剂）、L-脯氨酸（配体）的物质的量之比为1:1.5:2:0.1:0.1，每摩尔1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷加入N,N-二甲基乙酰胺（溶剂）4升。更有选的，上述铜催化碳氧交叉偶联反应的温度为80℃，反应时间为22小时。一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，还包括以下步骤：反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相依次用水、饱和食盐水清洗，过滤，浓缩得粗品，再纯化即得。本专利技术的有益效果：本专利技术采用经济、稳定的芳基硼酸或含氮杂环硼酸为原料，在铜催化剂存在下，先发生芳基硼酸或氮杂环硼酸的氧化氢化反应，生成酚类化合物，酚类化合物再与1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷发生碳氧交叉偶联反应，最终生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。该反应条件温和，底物适用性好，反应专一性强。其催化剂体系具有良好的稳定性、高效的催化活性以及广泛的适用性，能有效避免强碱性反应条件对某些官能团的破坏，材料廉价易得，成本低。具体实施方式下述实施例仅对本专利技术作进一步详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制。实施例1N-叔丁氧羰基-吖丁啶苯基醚的制备，包括以下步骤：在干燥的Schlenk管中，加入磁子，1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷(141.6mg,0.5mmol)，苯硼酸(121.9mg,1.0mmol)，碘化亚铜(9.5mg,10mol%)，TMEDA(5.8mg,10mol%)，磷酸三钾(212.3mg,2mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL。油浴条件下，反应液加热到120℃，反应时间为24小时。停止反应，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗两次，饱和食盐水洗一次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，抽真空。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:100-1:80为展开剂，柱色谱分离，得到37mg目标产物，收率30%。该化合物的核磁表征如下1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),4.01(dd,J1=4.1Hz,J2=9.9Hz,2H),4.29(dd,J1=6.5Hz,J2=9.9Hz,2H),4.85-4.90(m,1H),6.74(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑叔丁氧羰基‑吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，其特征在于：以1‑叔丁氧羰基‑3‑碘氮杂环丁烷和芳基硼酸或含氮杂环硼酸为原料，铜催化碳氧交叉偶联反应生成N‑叔丁氧羰基‑吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。
【技术特征摘要】
1.一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，其特征在于：以1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷和Ar-B(OH)2为原料，铜催化碳氧交叉偶联反应生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物；所述的反应在碱、铜催化剂、配体和溶剂存在的条件下进行，反应温度为70～90℃，反应时间为20～24小时；所述的配体为四甲基乙二胺、N1,N1,N2-三甲基乙二胺、N1,N1-二甲基乙二胺、乙二胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-脯氨酸/D-脯氨酸1:1、(1R,2R)-2-氨基环己醇、(1S,2S)-2-氨基环己醇、1,2-环己二胺中的任一种；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和水的混合溶液、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任一种；反应方程式如下：式中：Ar-B(OH)2为苯硼酸、烷基取代苯硼酸、卤代苯硼酸、腈基取代苯硼酸、硝基取代苯硼酸、烷氧羰基取代苯硼酸、酮基取代苯硼酸、吡啶硼酸、烷基取代吡啶硼酸、卤代吡啶硼酸、烷氧基取代吡啶硼酸、卤代烷基取代吡啶硼酸中的任一种。2.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷与Ar-B(OH)2的物质的量之比为1:(1.2～2.5)。3.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化铜、铜粉中的任一种。4.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，吴养洁，宋娟娟，邹大鹏，郭瑞云，李敬亚，
申请(专利权)人：郑州泰基鸿诺药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41
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