用于癌症疗法的连带基因失活生物标志和靶标制造技术

本发明专利技术提供了通过用基因的抑制剂治疗所述受试者来治疗确定患有包含管家基因的杂合失活(或功能上冗余的管家基因的纯合缺失)的癌症的受试者的方法。举例来说，患有具有ENO基因缺失的癌症的受试者可以用糖酵解抑制剂，如烯醇酶抑制剂来治疗。在一些方面，患有具有ARS基因缺失的癌症的受试者可以用ARS抑制剂来治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症疗法的连带基因失活生物标志和靶标本申请要求2011年12月14日提交的美国临时专利申请号61/570,366和2012年5月29日提交的美国临时专利申请号61/652,738的权益，这两个申请都以引用的方式整体并入本文中。本专利技术是通过政府支持在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的批准号P01CA95616下进行的。政府对本专利技术具有一定权利。名称为“UTFCP1138WO_ST25.txt”并且为2KB(如在Microsoft中测量)并在2012年12月14日创建的文档中所含的序列表通过电子呈交而被一同提交并且以引用的方式并入本文中。专利技术背景1.专利
本专利技术整体上涉及分子生物学和肿瘤学领域。更具体地说，其涉及鉴别并治疗癌症的方法，这些癌症具有功能上失活(例如，通过基因编码序列的全部或一部分的缺失或突变、基因座的表观遗传沉默以及其它机理)的必需基因的一个拷贝。2.相关领域的描述癌症的成功治疗近年来在领域中保持着难以捉摸而快速的进展。在有效治疗中的一个主要的复杂因素在于用于肿瘤表征(例如，通过病理检查)的常规诊断分析提供了关于什么类型的抗癌疗法可以成功地用于治疗任何给定的癌症的有限指导。事实上，癌细胞对各种抗癌疗法展现出大范围的抗性/敏感性，因此，难以预测特定癌症是否将对给定的疗法具有抗性或敏感性。为了解决这一问题，肿瘤细胞的基因分析最近已经被用来进一步表征患者中的特定癌细胞。然而，这些分析的结果典型地显示了癌症中过多的基因变化并且常常不会提供关于治疗干预的实用指南。举例来说，基因组的大区域的杂合缺失是癌症中的原型体细胞事件。在许多情况下，癌细胞所展现的基因不稳定性通过消除关键肿瘤抑制基因的功能而驱动肿瘤发生。然而，缺失常常是很大的并且可以涵盖在癌症发病机理中没有已知作用的邻近基因。迄今为止，还没有关于可以如何驾驭肿瘤细胞中的这些突变来改善癌症诊断或疗法的指导。专利技术概述本专利技术的实施方案是基于以下发现：一些癌症具有冗余的管家基因的纯合缺失，并且这可以通过靶向未缺失的冗余的同源物而在治疗上被利用。同样地，已经认识到，包含管家基因的杂合缺失的癌症也被促使对靶向管家基因的未缺失拷贝的治疗性治疗具敏感性。在又另一个实施方案中，预期包含两个(或更多个)管家基因的杂合缺失的癌细胞被促使对靶向包含杂合缺失的管家基因中的每一者的未缺失拷贝的治疗性治疗具敏感性，并且可以用这种治疗性治疗来治疗。在一个方面，本专利技术的实施方案提供了治疗受试者的癌症的方法。这种癌症具有管家基因的纯合缺失并且管家基因具有功能上冗余的同源物。受试者是通过使细胞与冗余的同源物的抑制剂接触来治疗，这种抑制剂的量足以抑制冗余的同源物的活性。在另一个方面，本专利技术的实施方案提供了削弱细胞的细胞增殖和或诱导细胞的细胞死亡的方法。这种细胞具有管家基因的纯合缺失并且管家基因具有功能上冗余的同源物。细胞增殖和/或细胞死亡是通过使细胞与冗余的同源物的抑制剂接触来诱导，这种抑制剂的量足以抑制冗余的同源物的活性。任选地，使细胞进一步与化学治疗剂接触。在一些实施方案中，化学治疗剂干扰DNA动态平衡。抑制剂可以是例如抑制冗余的同源物的表达或活性的核酸、特异性地结合冗余的同源物的抗体，或小分子。抑制剂包括例如膦酰基乙酰羟肟酸盐、脱氢表雄酮、Np2AD、Np4AD、Nap4AD、氟柠檬酸盐或胡绊酸盐或其衍生物。在一些方面，管家基因是烯醇酶1(ENO1)并且冗余的同源物是烯醇酶2(ENO2)；管家基因是己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)并且冗余的同源物是葡萄糖-6脱氢酶(G6PD)；管家基因是驱动蛋白家族成员1B(KIF1B)并且冗余的同源物是驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)或驱动蛋白家族成员1C(KIF1A)；管家基因是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1(NMNAT1)并且冗余的同源物是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶2(NMNAT2)或烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶3(NMNAT3)；管家基因是泛素化因子E4B(UBE4B)并且冗余的同源物是泛素化因子4A(UBE4A)；管家基因是顺乌头酸酶1(ACO1)并且冗余的同源物是顺乌头酸酶2(ACO2)或顺乌头酸酶3(ACO3)；管家基因是kelch样9(KLHL9)并且冗余的同源物是kelch样13(KLHL13)；管家基因是泛酸激酶1(PANK1)并且冗余的同源物是泛酸激酶3(PANK3)；或管家基因是激酶家族成员20B(KIF20B)并且冗余的同源物是激酶家族成员20A(KIF20A)。本专利技术的实施方案还提供了评价在通过根据本专利技术的方法治疗的受试者中治疗方案的有效性的方法，该方法是通过测量来自受试者的样品中的管家基因的代谢路径的一个或多个代谢物的水平来实现。代谢物的积聚指示出治疗是有效的。举例来说，当管家基因是烯醇酶并且代谢物是甘油酸盐时。除非另有规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所述领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。尽管在本专利技术的实践中可以使用类似于或等同于本文所描述者的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。本文中所提及的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献都以引用的方式明确地整体并入。在相矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，本文所描述的材料、方法和实施例仅仅是说明性的并不是旨在限制。在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括将至少第一糖酵解抑制剂施用给该受试者，其中已确定癌症的细胞包含使烯醇酶1(ENO1)基因的一个拷贝失活的杂合突变。因此，在一些方面，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括(a)选择经确定包含具有使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变的癌细胞的受试者；以及(b)将至少第一糖酵解抑制剂施用给该受试者。在另一个实施方案中，提供了一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法(即，使用第一糖酵解抑制剂的疗法)的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么受试者被选择用于糖酵解抑制剂疗法。在另一个方面，提供了一种选择患有癌症的受试者用于糖酵解抑制剂疗法的方法，该方法包括(a)确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及(b)如果受试者的癌细胞包含杂合突变，那么选择该受试者用于糖酵解抑制剂疗法。在又另一个实施方案中，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变，其中如果癌细胞包含杂合突变，那么这个受试者被预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。在另一个方面，提供了一种预测在患有癌症的受试者中对糖酵解抑制剂疗法的反应的方法，该方法包括(a)确定受试者的癌细胞是否包含使ENO1基因的一个拷贝失活的杂合突变；以及(b)如果来自受试者的癌细胞包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应；或如果来自受试者的癌细胞不包含杂合突变，那么将该受试者鉴别为未预测到对糖酵解抑制剂疗法具有良好的反应。在又另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括将至少t-RNA合成酶(ARS)抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗受试者的癌症的组合物，其中所述癌症具有管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有功能上冗余的同源物，所述组合物包含所述冗余的同源物的抑制剂，所述抑制剂的量足以抑制所述冗余的同源物的活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.14 US 61/570,366;2012.05.29 US 61/652,7381.一种削弱细胞的细胞增殖和/或诱导细胞的细胞死亡的体外方法，其中所述细胞具有管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有功能上冗余的同源物，其中：a)所述管家基因是烯醇酶1(ENO1)并且所述冗余的同源物是烯醇酶2(ENO2)；b)所述管家基因是己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)并且所述冗余的同源物是葡萄糖-6脱氢酶(G6PD)；c)所述管家基因是驱动蛋白家族成员1B(KIF1B)并且所述冗余的同源物是驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)或驱动蛋白家族成员1C(KIF1C)；d)所述管家基因是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1(NMNAT1)并且所述冗余的同源物是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶2(NMNAT2)或烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶3(NMNAT3)；e)所述管家基因是泛素化因子E4B(UBE4B)并且所述冗余的同源物是泛素化因子4A(UBE4A)；f)所述管家基因是顺乌头酸酶1(ACO1)并且所述冗余的同源物是顺乌头酸酶2(ACO2)或顺乌头酸酶3(ACO3)；g)所述管家基因是kelch样9(KLHL9)并且所述冗余的同源物是kelch样13(KLHL13)；h)所述管家基因是泛酸激酶1(PANK1)并且所述冗余的同源物是泛酸激酶3(PANK3)；或i)所述管家基因是激酶家族成员20B(KIF20B)并且所述冗余的同源物是激酶家族成员20A(KIF20A)；所述方法包括使所述细胞与所述冗余的同源物的抑制剂接触，所述冗余的同源物的抑制剂的量足以抑制所述冗余的同源物的活性，其中所述抑制剂是抑制所述冗余的同源物的表达或活性的核酸，特异性结合所述冗余的同源物的抗体，或者所述冗余的同源物的小分子抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中针对部分(a)的所述抑制剂是膦酰基乙酰羟肟酸盐或其衍生物。3.如权利要求1所述的方法，其中针对部分(b)的所述抑制剂是脱氢表雄酮或其衍生物。4.如权利要求1所述的方法，其中针对部分(d)的所述抑制剂是Np2AD、Np4AD或Nap4AD或其衍生物。5.如权利要求1所述的方法，其中针对部分(f)的所述抑制剂是氟柠檬酸盐或其衍生物。6.如权利要求1所述的方法，其中针对部分(h)的所述抑制剂是胡绊酸盐或其衍生物。7.管家基因的功能上冗余的同源物的抑制剂在制备治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症具有所述管家基因的纯合缺失并且所述管家基因具有所述功能上冗余的同源物，其中所述抑制剂为抑制所述冗余的同源物的表达或活性的核酸、特异性地结合所述冗余的同源物的抗体或所述冗余的同源物的小分子抑制剂。8.管家基因的功能上冗余的同源物的抑制剂在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中：a)所述管家基因是烯醇酶1(ENO1)并且所述冗余的同源物是烯醇酶2(ENO2)；b)所述管家基因是己糖-6-磷酸脱氢酶(H6PD)并且所述冗余的同源物是葡萄糖-6脱氢酶(G6PD)；c)所述管家基因是驱动蛋白家族成员1B(KIF1B)并且所述冗余的同源物是驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)或驱动蛋白家族成员1C(KIF1C)；d)所述管家基因是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1(NMNAT1)并且所述冗余的同源物是烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶2(NMNAT2)或烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶3(NMNAT3)；e)所述管家基因是泛素化因子E4B(UBE4B)并且所述冗余的同源物是泛素化因子4A(UBE4A)；f)所述管家基因是顺乌头酸酶...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛里安·L·马勒，艾略特·弗莱彻沙那尼空，西蒙娜·科拉，埃莉莎·阿奎兰蒂，罗纳德·德潘霍，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学董事会，达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US