本发明专利技术提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括：(1)将奥硝唑和有机溶剂混合均匀；其中，所述有机溶剂为乙醇，或者所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度。本发明专利技术还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。通过上述技术方案，本发明专利技术显著地提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。
【技术实现步骤摘要】
一种奥硝唑注射液
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑注射液的制备方法以及该制备方法制备得到的奥硝唑注射液。
技术介绍
奥硝唑注射液为抗菌药物，作用机理是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成份相互作用，从而导致微生物的死亡，因此对厌氧菌、滴虫、阿米巴虫等引起的疾病具有较强的治疗作用。奥硝唑注射液在临床应用广泛，是治疗厌氧菌感染的首选药物，可用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗，还可治疗消化系统严重的阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿。但是奥硝唑水溶性不好，现有工艺调节pH值至1.8～2.3，使奥硝唑注射液在制备和储存过程中基本稳定，且有关物质不超质量标准限度(单杂不超0.5％，总杂不超1.0％)，但制得的奥硝唑注射液对血管刺激性较强，超出了人体的耐受限度，同时增加了输注疼痛及静脉炎的发生率，据统计显示，奥硝唑注射液引起疼痛及各种不同程度静脉炎的患者约为59％(汪波，中国医疗前沿，2009，4(24)：69)。已有文献(CN201310000708.2)公开了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液的pH值达到4.0-7.0，并且在温度40±2℃且湿度75±5％的条件下能够保持6个月的良好储藏稳定性。但是，研究发现，上述奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷。
技术实现思路
为了克服奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性较差，容易出现不溶性微粒超标的缺陷，本专利技术提供了一种奥硝唑注射液的制备方法。本专利技术的专利技术人出乎意料地发现，通过至少两次加热冷却循环，能够显著地提高奥硝唑注射液的储藏稳定性，由此得到了本专利技术。本专利技术提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括：(1)将奥硝唑和有机溶剂混合均匀；其中，所述有机溶剂为乙醇，或者所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度。本专利技术还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。通过上述技术方案，本专利技术显著地提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且由于可以使用更少的有机溶剂，注射后刺激性较小。本专利技术的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。本文中，在未做相反说明的情况下，使用的气体和液体体积数值均为20℃，101千帕下的数值。本专利技术中，所用的乙醇为无水乙醇。本专利技术提供了一种奥硝唑注射液的制备方法，该制备方法包括：(1)将奥硝唑和有机溶剂混合均匀；其中，所述有机溶剂为乙醇，或者所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度。其中，奥硝唑是指化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的物质。其中，所述有机溶剂为乙醇的情况下，奥硝唑和乙醇的用量可以为奥硝唑注射液制备领域中常规的用量，例如相对于1g的奥硝唑，乙醇的使用量可以为3.5-5.5mL；优选地，相对于1g的奥硝唑，乙醇的使用量为4-5mL。其中，所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物的情况下，奥硝唑和乙醇的用量可以为奥硝唑注射液制备领域中常规的用量，例如相对于1g的奥硝唑，丙二醇的使用量可以为0.5-2.5mL，乙醇的使用量可以为3.5-5.5mL；优选地，相对于1g的奥硝唑，丙二醇的使用量为1-2mL，乙醇的使用量为4-5mL。其中，将步骤(1)中混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；可以将步骤(1)中混合均匀后的物料进行两次、三次、四次、五次或六次加热冷却循环；优选将步骤(1)中混合均匀后的物料进行两次加热冷却循环。其中，每次加热冷却循环中所用的温度和变温速率可以相同或不同。其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至45-55℃的温度。其中，优选地，所述加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程中，可以立即降温，也可以在加热至40-60℃后在40-60℃下保持1-2000s，优选地，所述加热冷却循环中，在40-60℃的温度下保持300-1200s。其中，优选地，一次加热冷却循环中，从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。其中，优选地，一次加热冷却循环中，从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度的过程所经历的时间为10-20分钟。其中，为了满足注射液的卫生要求，可以进行过滤除菌和高压除菌。过滤除菌所用的滤膜的孔径可以为0.22μm以下。高压除菌的温度可以为120-122℃。本专利技术还提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液是根据如上所述的方法制备得到的。以下通过实施例进一步详细说明本专利技术。实施例1将1g奥硝唑与4.5mL的乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃。将混合均匀后的物料经15分钟加热至50℃，在50℃下维持300s，然后经15分钟降温至20℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟加热至50℃，在50℃下维持300s，然后经15分钟降温至20℃，完成第二次加热冷却循环。将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，即制备得到本实施例的奥硝唑注射液。实施例2将1g奥硝唑与4mL的乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为15℃。将混合均匀后的物料经10分钟加热至45℃，在45℃下维持600s，然后经10分钟降温至11℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经10分钟加热至45℃，在45℃下维持480s，然后经10分钟降温至28℃，完成第二次加热冷却循环。将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，即制备得到本实施例的奥硝唑注射液。实施例3将1g奥硝唑与5mL的乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为25℃。将混合均匀后的物料经20分钟加热至55℃，在55℃下维持1200s，然后经20分钟降温至28℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经20分钟加热至55℃，在55℃下维持1200s，然后经20分钟降温至13℃，完成第二次加热冷却循环。将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，即制备得到本实施例的奥硝唑注射液。实施例4将1g奥硝唑与3.5mL的乙醇混合均匀，混合均匀后的物料的温度为20℃。将混合均匀后的物料经15分钟加热至42℃，在42℃下维持1200s，然后经15分钟降温至20℃，完成第一次加热冷却循环。将完成了第一次加热冷却循环的物料经15分钟加热至42℃，在42℃下维持240s，然后经15分钟降温至20℃，完成第二次加热冷却循环。将进行了两次加热冷却循环后的物料用孔径0.22μm的滤膜过滤除菌，即制本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于：该制备方法包括：(1)将奥硝唑和有机溶剂混合均匀；其中，所述有机溶剂为乙醇，或者所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10‑30℃的温度加热至40‑60℃的温度，然后从40‑60℃的温度冷却至10‑30℃的温度。
【技术特征摘要】
1.一种奥硝唑注射液的制备方法，其特征在于：该制备方法包括：(1)将奥硝唑和有机溶剂混合均匀；其中，所述有机溶剂为乙醇，或者所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物；(2)将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环；其中，所述加热冷却循环包括：先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度，然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇，相对于1g的奥硝唑，乙醇的使用量为3.5-5.5mL。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：相对于1g的奥硝唑，乙醇的使用量为4-5mL。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇和丙二醇的混合物，相对于1g的奥硝唑，丙二醇的使用量为0.5-2.5mL，乙醇的使用量为3.5-5.5mL。5.根据权利要求4所述的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：梅运红，赵静，
申请(专利权)人：北京京科泰来科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。