盐酸美金刚口服溶液制造技术

本发明专利技术涉及盐酸美金刚口服溶液，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的盐酸美金刚口服溶液。本发明专利技术的盐酸美金刚口服溶液，其包括：盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。本发明专利技术盐酸美金刚口服溶液不但具有优良的化学稳定性，而且具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果。

【技术实现步骤摘要】
盐酸美金刚口服溶液
本专利技术属于医药
，涉及一种用于治疗精神神经系统疾病的药物组合物，特别是涉及盐酸美金刚的药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的盐酸美金刚口服溶液。本专利技术盐酸美金刚口服溶液不但具有优良的化学稳定性，而且具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果。
技术介绍
老年痴呆症(AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调，已经成为继心血管疾病、癌症和中风之后人类的第四号杀手。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究不断取得进展。目前临床常用药物为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。前者主要有尼莫地平、长春西汀(卡兰)和吡拉西坦(脑复康)，后者主要有石杉碱甲(哈伯因)和多奈哌齐(安理申)等。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚的市场前景被一致看好，开发极有前途。盐酸美金刚，MemantineHydrochloride，化学名1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷胺盐酸盐，英文名1-Amino-3,5-dimethyl-adamantaneHydrochloride，分子式C12H21N·HCl，分子量Mr=215.77，化学结构式如下：盐酸美金刚属于NMDA受体调控药物。与目前临床常用的脑循环改善剂和胆碱能增强剂不同，本品可以有效调控兴奋性递质，减少神经细胞的过度刺激，从而减缓神经退化过程。临床试验显示，应用本品治疗的患者的认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。使用本品后，对护理的依赖明显降低，因此可以大大降低患者家庭的经济和时间人员负担。盐酸美金刚为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，可以有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，是目前唯一一种针对中重度老年痴呆症的药物。使用本品还可使患者对护理的依赖减少，从而减轻患者家庭的经济负担和时间人员负担。目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病等富贵病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚，其市场前景被一致看好，开发极有前途。越来越多的证据表明谷氨酸能，特别是NMDA受体神经传递功能异常引起神经变性痴呆症状的出现及疾病进展。美金刚为电压依赖性，中等强度亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，它可以阻断神经功能异常的谷氨酸水平病理性升高，具有以下特点：全新而完善的作用机制，只针对病理状态的神经细胞有效。本品与目前市场中各类治疗药物的作用机制均不相同，为治疗AD的唯一一个NMDA受体部分拮抗剂，也是作用于NMDA受体药物中第一次用于治疗AD者。它可以有效调节NMDA神经递质，避免神经细胞的过度刺激，减缓神经细胞的进行性恶化。与NMDA受体完全拮抗剂相比，它只对病理状态的神经通道产生作用，而不会影响生理性神经通道改变，具有针对性强的特点。为唯一一个治疗重度老年痴呆症患者的药物。目前临床常用药物主要为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。由于目前AD的诊断还很不明确，结果表现为大多数患者一经诊断即为中度患者，采用脑循环改善剂和胆碱能增强剂的效果较弱。盐酸美金刚采用不同作用机制，可以产生不同的效果，临床试验(252名患者，28周)亦证实，患者应用本品治疗后，认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。可以减轻患者家庭的经济负担和人员负担。老年痴呆患者诊断时通常已经是中度，表现为日常生活器械活动如购物、做饭等的困难。随后，大多数患者不能正常穿衣服，随着病情的继续发展，患者烦躁不安，表现为真正的穿衣和沐浴困难，最后，发展为尿失禁。典型患者变得越来越难以控制日常社会生活，需要家属或护理人员的照顾。盐酸美金刚的临床试验(166名患者，12周)显示，给药组患者日常生活能力明显改善，对护理的依赖降低，因此可以避免家属花费大量的时间和金钱来照顾患者。盐酸美金刚由Merz公司开发，用于治疗老年痴呆。现已在德国、卢森堡(1982)、南韩(1984)及巴基斯坦(1986)上市，商品名为Akatinol。盐酸美金刚在世界其他国家(除日本及美国外)用于治疗AD、神经性疼痛及AIDS相关痴呆的销售许可授权给Lundbeck公司。2002年本品在欧洲其他国家获准上市。国外还在研制美金刚的其他用途，如糖尿病性神经疼痛，ADIS相关痴呆等。Allergan公司获得了盐酸美金刚在眼科的应用的世界独家销售权。已上市场的盐酸美金刚制剂适应症是用于治疗中至重度阿尔茨海默症。通常而言，该制剂应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。通常开始治疗的推荐剂量为5mg/天，推荐的靶剂量为20mg/天，推荐剂量增加的最小间隔为1周。第1周，5mg/天(每天一次，晨服)；第2周，10mg/天(每日分2次服)；第3周，15mg/天(早10mg，晚5mg)；第4周，20mg/天(每日分2次服)。本品与食物同服或不同服均可。目前临床上可用的剂型有片剂、缓释胶囊剂和口服液剂。鉴于本品主要用于老年患者，而老年患者用药顺应性是需要特别关注的，因此，溶液型的口服液制剂是特别方便的。然而，由于水的存在，容易给药物制剂的品质带来问题。因此，本领域仍然期待有新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。例如，本专利技术的目的在于提供一种新的盐酸美金刚药物组合物例如其口服液，期待该药物组合物具有优良的药学性质例如具有优良的化学稳定性和/或具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果，以便为临床提供一种新的有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症的盐酸美金刚给药方案。本专利技术人出人意料地发现，使用本专利技术方法至少可以获得上述一个方面的技术效果，本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种盐酸美金刚口服溶液，其包括：盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。根据本专利技术第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其每100ml中盐酸美金刚的量为5~500mg，例如为10~400mg，例如为25~300mg，例如为40~250mg，例如约40mg、约50mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg。根据本专利技术第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中酸碱调节剂选自：盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸美金刚口服溶液，其包括：盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。

【技术特征摘要】
1.盐酸美金刚口服溶液，其每100ml中包含：盐酸美金刚25~300mg；酸碱调节剂枸橼酸，其量是使所得溶液的pH值达到3.5~4.5范围内的量；磷脂，其量为10~50mg，该磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；调味剂，其量为5~1000mg；防腐剂，其量为50~250mg；水，适量，加至100ml。2.权利要求1的盐酸美金刚口服溶液，其每100ml中盐酸美金刚的量为40~250mg。3.权利要求1的盐酸美金刚口服溶液，其每100ml中盐酸美金刚的量为40mg、50mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg。4.权利要求1的盐酸美金刚口服溶液，其中调味剂选自：蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素、阿司巴甜、香精及其组合。5.权利要求1的盐酸美金刚口服溶液，其中防腐剂选自：苯甲酸、苯甲酸钠、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯、三氯叔丁醇、苯甲醇及其组合。6.权利要求1的盐酸美金刚口服溶液，其中还包含选自下列的多羟基醇：甘油、丙二醇及其组合。7.权利要求6的盐酸美金刚口服溶液，所述盐酸美金刚口服溶液每100ml中包含的多羟基醇的量是10~100mg。8.权利要求1-7任一项的盐酸美金刚口服溶液，所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永光，熊晓滨，逯忠祥，柳莉，张丽，
申请(专利权)人：烟台荣昌制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37