本发明专利技术提供了一种（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，该方法以（4S）-1-（4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐为起始原料，在有机溶剂中与卤代乙腈在无水碳酸碱金属盐的催化作用下发生反应，得到（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二腈固体，该固体可以用乙酸乙酯重结晶纯化，并能直接水解得到（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸。本发明专利技术避免使用复杂的色谱处理以及离子交换柱层析纯化方法，比传统方法相比，降低了生产成本，操作简便，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法【专利摘要】本专利技术提供了一种（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，该方法以（4S）-1-（4-乙氧基苄基）-3-氮杂戊烷-1，5-二胺或其盐酸盐为起始原料，在有机溶剂中与卤代乙腈在无水碳酸碱金属盐的催化作用下发生反应，得到（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二腈固体，该固体可以用乙酸乙酯重结晶纯化，并能直接水解得到（4S）-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基苄基）十一烷二酸。本专利技术避免使用复杂的色谱处理以及离子交换柱层析纯化方法，比传统方法相比，降低了生产成本，操作简便，适合于工业化生产。【专利说明】(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基韦基)H 院二酸的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，更特别涉及(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烧二酸的制备方法。
技术介绍
磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种常见的医疗诊断手段。为了增强图象的对比度和清晰度，临床MRI中经常选择使用合适的造影剂，30%左右的MRI需要使用造影剂。国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，可使造影剂富集于特定的器官或组织，提高造影效果，降低用药量，降低毒性。礼塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium)是由顺磁性礼离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体螯合而成，正常肝细胞选择性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组织的Tl驰豫效率。有助于肝脏灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏肿瘤的早期诊断和治疗。 (4S) -3,6,9- 二氣杂-3,6,9-二(竣甲基)~4~ (4-乙氧基苄基)十一烧二酸I是钆塞酸二钠的配体。美国专利US5695739及文献Inorg.Cheml999, 38，1134~1144报道了合成路线。以(4S)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戍烧-1, 5-二胺或其盐酸盐为中间体原料与溴乙酸叔丁酯在无水碳酸碱金属盐作催化剂下反应生成(4S)-3,6,9-三氮杂-3，6，9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸-二叔丁酯。合成路线如下: 【权利要求】1.一种(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4- (4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (a)式(II)化合物(4S)_1_(4-乙氧基苄基)-3-氣杂戍烧_1，5-二胺或其盐酸盐在有机溶剂中，在无水碳酸碱金属盐的催化作用下，与卤代乙腈在回流温度下反应，得到式(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)-4- (4-乙氧基苄基)十一烷二腈，所述反应的时间为5~8小时； (b)式(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(腈甲基)_4_(4-乙氧基苄基)十一烷二腈在碱金属氢氧化物水溶液中，在回流温度下发生水解反应，所述水解反应的时间为20~30小时； (c)浓缩步骤(b)中水解反应结束后得到的反应液，并将浓缩后得到的残余物溶解在水中，添加无机酸水溶液将所得溶液的PH值酸化到1.5^2.0,过滤沉淀，用热水进行重结晶得到固体目标产物式(1)化合物(4S ) -3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4- (4-乙氧基苄基)十一烧二酸； 该制备方法的反应路线如下:2.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(a)中，还包括以下处理步骤:浓缩反应结束后得到的反应液，有机溶剂萃取，蒸干，重结晶得到固体产物式(III)化合物(4S)-3，6,9-二氮杂-3，6, 9-二(臆甲基)_4_ (4-乙氧基苄基)十一烧二臆。3.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(a)中，所述无水碳酸碱金属盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠。4.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(a)中，所述卤代乙腈为氯乙腈或溴乙腈。5.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(a)中，(4S)-1- (4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1，5- 二胺或其盐酸盐、无水碳酸碱金属盐及卤代乙腈的投料摩尔比为1:9:7.5~1:11:9。6.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)_4_(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(a)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、二氧六环中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(b)中，所述碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。8.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法，其特征在于:在步骤(C)中，所述无机酸为盐酸或硫酸。9.根据权利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮杂-3，6，9-三(羧甲基)_4_(4-乙氧基苄基)十一烧二酸的制备方法，其特征在于:(4S)_1_ (4-乙氧基苄基)_3_氮杂戍烧-1,5-二胺盐酸盐中的盐酸的个数为广3个。【文档编号】C07C229/16GK104130146SQ201410374053【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日 【专利技术者】蒋兆琴, 吕敏杰 申请人:苏州昊帆生物科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（4S）‑3, 6, 9‑三氮杂‑3, 6, 9‑三（羧甲基）‑4‑（4‑乙氧基苄基）十一烷二酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）式（II）化合物（4S）‑1‑（4‑乙氧基苄基）‑3‑氮杂戊烷‑1，5‑二胺或其盐酸盐在有机溶剂中，在无水碳酸碱金属盐的催化作用下，与卤代乙腈在回流温度下反应，得到式（III）化合物（4S）‑3, 6, 9‑三氮杂‑3, 6, 9‑三（腈甲基）‑4‑（4‑乙氧基苄基）十一烷二腈，所述反应的时间为5~8小时；（b）式（III）化合物（4S）‑3, 6, 9‑三氮杂‑3, 6, 9‑三（腈甲基）‑4‑（4‑乙氧基苄基）十一烷二腈在碱金属氢氧化物水溶液中，在回流温度下发生水解反应，所述水解反应的时间为20~30小时；（c）浓缩步骤（b）中水解反应结束后得到的反应液，并将浓缩后得到的残余物溶解在水中，添加无机酸水溶液将所得溶液的pH值酸化到1.5~2.0，过滤沉淀，用热水进行重结晶得到固体目标产物式（I）化合物（4S）‑3，6，9‑三氮杂‑3，6，9‑三（羧甲基）‑4‑（4‑乙氧基苄基）十一烷二酸；该制备方法的反应路线如下：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兆琴，吕敏杰，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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