本发明专利技术涉及新的杂环化合物、其制备方法和其治疗用途，所述杂环化合物是吡唑并吡啶衍生物，其诱导成纤维细胞生长因子受体(FGFR)二聚化，且具有通式M1-L-M2，其中可以相同或不同的M1和M2各自相互独立地表示单体单元M，且L表示共价连接M1和M2的连接基，所述单体单元如下。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及新的杂环化合物、其制备方法和其治疗用途，所述杂环化合物是吡唑并吡啶衍生物，其诱导成纤维细胞生长因子受体(FGFR)二聚化，且具有通式M1-L-M2，其中可以相同或不同的M1和M2各自相互独立地表示单体单元M，且L表示共价连接M1和M2的连接基，所述单体单元如下。【专利说明】FGF受体(FGFR)激动剂二聚化合物、其制备方法和其治疗用途本专利技术目标是新的杂环化合物、其制备方法和其治疗用途，所述杂环化合物是诱导成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 二聚化的吡唑并吡啶衍生物。本专利技术目标尤其是具有二聚结构的作为FGFR激动剂的新化合物。FGF是在胚胎发育期间由大量细胞合成的及在各种病理条件下由成年组织的细胞合成的多肽家族。FGF2(或b-FGF)是这些生长因子中第一个并且鉴定最好的生长因子。FGF2是18kDalton(kDa)蛋白，其诱导许多细胞的增殖、转移和蛋白酶产生，尤其是内皮细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞或者骨细胞。借助于两种类型的受体-高亲和性受体酪氨酸激酶(FGFR)和低亲合性乙酰肝素硫酸粘蛋白(HSPG)类型受体(位于细胞表面和胞外基质中)，FGF2与细胞相互作用。由此，FGF2和它的受体表示非常相关的治疗靶向，这种治疗针对血管生成的活化过程及平滑肌细胞、骨细胞和毛囊细胞的再生。此外，已知的是，细胞表面受体酪氨酸激酶通过质膜传递信息，尤其是通过这些受体的胞外域的二聚机理。能够激活这些二聚化机理的已知的配体通常是天然化合物，例如FGF、PDGF(血小板生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、ΕΡ0(红细胞生成素)、G-CSF(粒细胞-克隆刺激因子)、TPO (促血小板生成素)、某些细胞素或胰岛素。B.Seed (Chemistry and B1logy, November, 1994, I, 125-129)提出了可以通过拮抗剂的二聚化来构成这些受体的激动剂的一般原理。然而，它并没有描述按照该原理构成的合成分子的实例。例如，S A.Qureshi (PNAS, 1999，vol96, no 21，12156-12161)、BE.Welm(The Journal of cell b1logy, 2002, vol 157, 4, 703-714) > K.Koide (J.Am.Chem.Soc.，2001，123，398-408)的文章描述了非肽化合物或二聚化的化学诱导剂(CID)，这些化合物作用于嵌合性受体，并且不作用于天然受体。他们没有给出任何能够表明CID可以激活天然受体的信号途径的结果。在脊椎动物中，在分子量为17 34kDa的FGF家族中存在22个成员，并且它们共享13%和71%之间的同源性。这些FGF在基因水平和氨基酸序列水平方面是高度保守的(DOrnitz.&N.1toh, Fibroblast growth factors.Genome B1logy, 30005.1-3005.12, 2001)。借助于高亲和性受体酪氨酸激酶(FGF-Rp -R2, -R3> -R4)，FGF与细胞相互作用。FGF的表达说明，它们在发育的过程中具有重要的作用。在FGF家族当中，FGF-2是被最普遍描述的FGF。它是18kDa蛋白，在各种细胞类型上诱导增殖、转移和蛋白酶产生，例如内皮细胞、平滑肌细胞、纤维母细胞、外膜细胞、成骨细胞或毛囊细胞。由此，与FGF2有关的主要治疗领域包括神经元和心血管生理机能、神经再生、伤害感受、组织修复、体内平衡和骨修复。由此，FGF2和它的受体表示非常相关的治疗靶向，这种治疗以诱导血管生成和动脉生成过程为目标(Khurana, R.&Simons, M.1nsights from ang1genesis trials usingfibroblast growth factor for advanced arter1sclerotic disease.Trends Card1vascMed 13，116-22，2003)。当血管阻塞时，观察到局部缺血现象，其引起器官中的动脉循环降低，由此导致受损组织中的氧浓度降低。体外和体内已经表明，一些生长因子刺激血管生成和动脉生成过程。在药理模型中，绑扎血管之后，FGF2还引起体内新血管化，及并行管的发育。一些证据表明，FGF2还涉及成血管细胞分化为内皮祖细胞，并由此参与堵塞之后的再血管化(Burger, P.E.等人，Fibroblast growth factor receptor-lis expressedby endothelial progenitor cells.Blood 100，3527-35，2002)。由此，对于局部缺血后的策略，尤其是心脏或冠状动脉的再血管化，以提高血管树的细胞的响应为目标的策略是合适的策略(Freedman，S.B.&Isner，J.M.Therapeutic ang1genesis for ischemiccard1vascular disease.J Mol Cell Card1l33，379-93，2001 ;Freedman，S.B.&Isnerj J.M.Therapeutic ang1genesis for coronary artery disease.Ann Intern Med136，54-71，2002)。在治疗心脏缺血方面，最有前途的一个临床试验是在肝素的存在下FGF2在藻酸盐微球中螯合的实验(Laham，R.J.等人，Local perivascular delivery of basicfibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery:resultsof a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Circulat1n100，1865-71，1999)。90天之后，用FGF2治疗的所有患者没有显示出心脏的局部缺血症状。相比较而言，在对照组中，7个患者中的3个患者在90天时具有持久性症状，2个患者依靠血管手术来治疗。有趣的是，跟踪3年之后，仍然保持治疗效果。此外，在治疗冠状动脉狭窄过程中，还进行了将FGF2注射到冠状动脉中的三个临床试验(Laham，R.J.等人，Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severeischemic heart disease:results of a phase I open—label dose escalat1n study.J Am Coll Card1l 36，2132-9，2000 ;Simons，M.等人，Pharmacological treatment ofcoronary artery diseas e with recombinant fibroblast growth factor—2:double—blind，randomized, controlled clinical本文档来自技高网...
【技术保护点】
呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的FGF受体激动剂化合物，其具有以下通式：M1‑L‑M2其中可以相同或不同的M1和M2各自相互独立地表示单体单元M，且L表示共价连接M1和M2的连接基，其特征在于所述单体单元具有以下通式M：其中星号*表示所述单体和所述连接基L之间的连接点，每个单体单元M1和M2的所述连接点位于取代基R或R2中的一个上，R表示氢原子(在该情况下L与M的连接点位于R2上)或基团‑CONH*，R1表示氢原子或直链(C1‑C3)烷基，R2表示基团‑CONH2(在该情况下L与M的连接点位于R上)或‑CONH*，R3表示基团‑CO2R4，其中R4表示氢原子或直链(C1‑C4)烷基，X是选自氟、氯和溴原子的卤素原子。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：ML·克拉里切卡托，N·吉洛，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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