去甲斑蝥素温敏性凝胶剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种去甲斑蝥素温敏性凝胶剂，其组成及其质量百分含量为去甲斑蝥素0.05%-2%、泊洛沙姆407 15%-20%、泊洛沙姆188 0.5%-2%、聚山梨酯80 0.25%-2%、乙醇0.5%-2%、余量为水。该凝胶剂低温时呈液态，当注射进入肿瘤瘤体内，迅速转化为胶凝状态，实现了长效、平稳释药，毒副作用小、药效显著的效果，可用于经肿瘤瘤体内注射治疗肝癌等恶性肿瘤。此外，本发明专利技术还公开了该凝胶剂的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
去甲斑蝥素温敏性凝胶剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种去甲斑蝥素温敏性凝胶剂，此外，本专利技术还涉及该去甲斑蝥素温敏性凝胶剂的制备方法及其医药用途。
技术介绍
目前，包括肝癌、胃癌、肺癌等在内的恶性肿瘤在全球范围内发病率呈现快速增长趋势，化疗是肿瘤临床治疗的重要手段之一。去甲斑蝥素（式I）是将最初从中药斑蝥中提取到的抗肿瘤活性成分斑蝥素，经化学修饰而来的新型抗肿瘤活性分子，其作用机理在于：促进肿瘤细胞及感染的细胞死亡，特异性阻抑肿瘤细胞于G2+M期而抑制肿瘤细胞增殖；抑制癌细胞DNA的合成；干扰细胞分裂，阻断于M期；破坏癌细胞骨架及其超微结构；提高癌细胞呼吸控制率，调节机体免疫力。与斑蝥素相比，抗癌作用得到提升，不良反应有所降低，同时还具有升高白细胞的功能。目前已有注射剂、片剂上市，临床上用于原发性肝癌、消化道肿瘤治疗，也适用于白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者的治疗。虽然，使用常规非缓释去甲斑蝥素注射液经肝癌瘤内注射，有一定的抗肿瘤效应，但是由于多数肿瘤血管较为丰富，注入瘤内的药物很快随血流进入体循环，难以在局部停留作用较长时间而影响了疗效，并且单次注射量较大时，产生的毒副作用非常明显。泊洛沙姆（Poloxamer）为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，其通式为HO（C2H4O）a（C3H6O）b（C2H4O）cH。其中a和c为2-130，b为15-67。含聚氧乙烯为81.8±1.9%。目前商品化的泊洛沙姆名称为普流尼克（Pluronic），是一类新型的高分子非离子表面活性剂，包括P188、P124、P188、P237、P338、P40多个规格。该类辅料毒性小、生物相容性好，且具有反向热凝胶作用，即在低温下（4-5℃）下为流动液体，体温下成为凝胶状。前期我们采用泊洛沙姆407作为辅料，制备了去甲斑蝥素-泊洛沙姆407注射缓释剂（简称：去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂），申请了中国专利CN1385154A（名称：抗肿瘤去甲斑蝥素的缓释注射剂），并发表了多篇学术论文（1.李柏,凌昌全，查长松.超声观察泊洛沙姆407兔肝内注射后的动态变化.第二军医大学学报,1998,19(1):98；2.李柏，吴丽莉，林万和，凌昌全.不同剂型去甲斑蝥素急性肝肾毒性比较实验.实用医学杂志,1998,14(5):371-372；3.陈坚，陈喆，高晓峰，郑晓梅，蒋栋，翁三川，凌昌全.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂局部注射的毒副反应观察.安徽中医学院学报,1999,18(3):11-13；4.凌昌全，李柏，陈坚，王文俭，郑晓梅，林万和，黄雪强，潘瑞萍.去甲斑蝥素缓释制剂毒性与疗效的实验研究.第二军医大学学报，1999，20(9):617-620；5.李柏,咸春成，张南征，王荣恩，马文青.不同因素对去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂体外释放度的影响.中国医院药学杂志,1999,19(9)：517-519；6.陈喆，李柏，蒋栋，凌昌全.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂和无水乙醇的肝癌瘤内注射疗效比较.第二军医大学学报,2001,22(7):606-608；7.李柏，朱立峰，张亚妮，顾伟.去甲斑蝥素两种注射剂型小鼠急性毒性比较.中西医结合学报,2007,5(1):74-77）。尽管，中国专利CN1385154A公布的去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂用于肝癌治疗，在一定的程度上取得了优于常规非缓释去甲斑蝥素注射液的治疗效果，但是该缓释剂在肿瘤内停留时间仍然较短（＜4小时），胶凝温度仍然较高，胶凝转化时间仍然较长，存在药物的突释现象，由此带来毒副作用仍显偏大，与长效、平稳缓释、低毒的临床用药需求仍然存在很大差距，其临床应用亦受到很大制约。式I
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，根据本专利技术的实施例，希望提出一种安全、有效、副作用小的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂用于瘤内注射治疗肝癌等恶性肿瘤，以期既提高去甲斑蝥素的抗肿瘤效果，又减轻其毒副作用。经肿瘤瘤体内注射治疗肝癌等恶性肿瘤，该去甲斑蝥素温敏性凝胶剂在低温下是液态，当注射进入肿瘤瘤体内后，较快转化为胶凝状态，实现长效、平稳释药，持续发挥抗肿瘤作用，并具有较小的毒副作用。根据实施例，本专利技术去甲斑蝥素温敏性凝胶剂的组成及其质量百分含量为：去甲斑蝥素0.05%-2%，泊洛沙姆40715%-20%，泊洛沙姆1880.5%-2%，聚山梨酯800.25%-2%，乙醇0.5%-2%，其余量为水。优选为去甲斑蝥素0.25%-1%，泊洛沙姆40717%-19%，泊洛沙姆1880.5%-1%，聚山梨酯800.5%-1%，乙醇0.5%-1%，其余量为水。最优选为去甲斑蝥素0.5%，泊洛沙姆40718%，泊洛沙姆1881.2%，聚山梨酯800.7%，乙醇0.7%，其余量为水。本专利技术所述去甲斑蝥素温敏性凝胶剂的制备方法包括如下步骤：称取去甲斑蝥素，加适量水，加热至去甲斑蝥素溶解，形成去甲斑蝥素溶液；加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚山梨酯80，搅拌均匀后低温放置至溶胀完全，混匀；再加入乙醇及水，灭菌，分装，即得。本专利技术所述的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂经随后实施例之胶凝温度、胶凝特性、凝胶强度测定，以及在肝脏停留时间、药理作用、刺激性及急性毒性等实验研究，表明其具有适宜的胶凝温度，胶凝转化迅速，在瘤体内停留时间长，无突释现象，药理效果好，毒副作用小，实现了长效、平稳释药的优良效果，显著优于中国专利CN1385154A公开的甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂。本专利技术去甲斑蝥素温敏性凝胶剂制备方法简便，成本较低，适合规模生产应用。鉴于肝癌等恶性肿瘤发病率高，肿瘤病人基数庞大，化疗作为重要的临床治疗手段，本专利技术去甲斑蝥素温敏性凝胶剂具有广阔的市场前景，蕴藏着巨大的社会和经济效益。相对于现有技术，本专利技术在深入研究的基础上，对中国专利CN1385154A公开的去甲斑蝥素-泊洛沙姆407注射缓释剂配方进行了重大改进，加入了泊洛沙姆188、聚山梨酯、乙醇作为调节剂，经反复优化处方配比，构建了新型的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂。本专利技术去甲斑蝥素温敏性凝胶剂在低温下是液态，当注射进入肿瘤瘤体内，迅速转化为胶凝状态，在胶凝特性、释药性能、药理效果、毒副作用等方面均有重大改进，真正实现了长效、平稳释药，胶凝转化迅速，毒副作用小、药效显著的效果，克服了中国专利CN1385154A的缺陷，取得了实质性的进步。附图说明图1为按中国专利CN1385154A实施例记载的方法制备甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂，以及按本专利技术实施例1-5方法制备的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂的累积释药-时间曲线图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。实施例1、去甲斑蝥素温敏性凝胶剂的制备称取5g去甲斑蝥素，加入蒸馏水600ml，稍加热至去甲斑蝥素完全溶解，取处方量泊洛沙姆407180g、泊洛沙姆18812g，聚山梨酯807g，4℃放置过夜至辅料溶胀完全，加入乙醇7ml，补加蒸馏水至1000ml，蒸汽灭菌，分装，即得。经测定，去甲斑蝥素终浓度为0.5%。实施例2、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去甲斑蝥素温敏性凝胶剂，其特征在于，该凝胶剂的组成及其质量百分含量为：

【技术特征摘要】
1.一种去甲斑蝥素温敏性凝胶剂，其特征在于，该凝胶剂的组成及其质量百分含量为：2.按权利要求1所述的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂，其特征在于，该凝胶剂的组成及其质量百分含量为：3.按权利要求1所述的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂，其特征在于，该凝胶剂的组成及其质量百分含量为：4.权利要求1-3任何一项所述的去甲斑蝥素温敏性凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取去甲斑蝥素，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌昌全，辛海量，李柏，翟笑枫，岳小强，彭浩，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31