作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物及包含其的医药组合物制造技术

本发明专利技术涉及作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物及包含其的医药组合物。本发明专利技术涉及式(III)的N-羟基磺酰胺衍生物，其中变量如权利要求中定义的，其在生理学条件下提供硝酰基(HNO)并且可用于治疗和／或预防对硝酰基治疗响应的疾病或病症的发作和／或发展，所述的疾病或病症包括心力衰竭和局部缺血/再灌注损伤。N-羟基磺酰胺衍生物在生理学条件下以控制的速率释放HNO，并且HNO释放的速率通过改变N-羟基磺酰胺衍生物上官能团的性质和位置而调节。

【技术实现步骤摘要】
作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物及包含其的医药组合物本申请是申请日为2008年9月26日，申请号为200880117692.0，专利技术名称为“作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物”的申请的分案申请。相关申请的交互参考本申请要求于2007年9月26日提交的专利技术名称为“作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物”的美国临时专利申请序列号60／995,636的优先权，该专利申请以其全部内容并入本文作为参考。关于联邦赞助研发的声明本专利技术的部分内容在国家科学基金会许可号CHE-0518406下由政府资助完成。因此，政府在本专利技术中可以拥有部分权利。
本专利技术涉及作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的N-羟基磺酰胺衍生物及包含其的医药组合物。
技术介绍
心力衰竭概述充血性心衰(CHF)通常为进行性、危害生命的病症，其中心肌收缩被抑制使得心脏无法泵出返回的足够的血液，也称为代偿失调。症状包括呼吸暂停、疲劳、虚弱、腿部肿胀和运动不耐性。进行体检时，心力衰竭患者通常心率和呼吸频率升高(肺流动性指标)、水肿、颈静脉扩张和心脏变大。CHF最常见的原因为动脉粥样硬化，它导致向心肌提供血流的冠状动脉阻塞。最终，此类阻塞可能导致心肌梗塞，随后导致心功能降低并且引发心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜心脏病、高血压、心脏病毒感染、酗酒和糖尿病。某些CHF病例没有明显的病因并且称为特发性的。CHF对患有该疾病的患者的影响可能是致命的。有多种类型的CHF。两种类型的CHF可以根据心脏泵血循环哪一个阶段更受影响来确定。当心脏收缩功能降低时发生收缩期心力衰竭。心脏没有足够的力量将足够量的血液泵送到循环中，导致左心室射血分数降低。肺充血是收缩期心力衰竭的典型症状。舒张期心力衰竭是指心脏在收缩期之间不能松弛并且无法使得足够的血液进入心室。需要较高的充盈压力以维持心输出量，但是通过左心室射血分数测定的收缩性通常为正常的。腹部和腿部的肿胀(水肿)为舒张期心力衰竭的典型症状。心力衰竭个体通常会患有一定程度的收缩期心力衰竭和舒张期心力衰竭。CHF也可以根据其严重程度分类。纽约心脏协会将CHF分为四类：I类没有明显症状，身体活动不受限制；II类在正常活动期间或之后会产生某些症状，轻度身体活动限制；III类在低于正常活动下就会产生症状，中度至显著的身体活动限制；以及IV类在休息时就有显著的症状，严重至全部身体活动限制。当患有该疾病时，个体通常会逐渐经历以上阶段。尽管CHF通常被认为是慢性、渐进性病症，但是，它也可能突然发作。该类型的CHF被称为急性CHF，并且它是医学急症。急性CHF可以由急性心肌损伤引发，所述损伤影响心肌性能(例如心肌梗塞)或者影响瓣膜/心室完整性(例如二尖瓣回流或心室隔膜破裂)，它使得左心室压力和舒张压急性升高，导致肺水肿和呼吸困难。用于CHF的常规治疗药物包括血管扩张药(扩张血管的药物)、正性肌力药物(增强心脏收缩能力的药物)和利尿剂(减少体液的药物)。另外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等人，Clin.Cardiol.，23：III11-6(2000)。正性肌力药物包括β-肾上腺素能激动剂，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异丙基肾上腺素。但是，β-激动剂的应用可能引发并发症，例如心律失常发生和心脏需氧量增加。另外，这些药物对心肌收缩所产生的初期短暂的改善随后紧跟的是主要由于猝死率提高而导致的死亡率的突然增加。Katz，HEARTFAILURE：PATHOPHYSIOLOGY，MOLECULARBIOLOGYANDCLINICALMANAGEMENT(心力衰竭：病理生理学、分子生物学和临床治疗)，Lippincott，Williams&Wilkins(1999)。β-拮抗剂拮抗β-肾上腺素能受体的功能。除了最初在心力衰竭中产生治疗作用外，在临床试验中发现它们能够明显降低死亡率和发病率。Bouzamondo等人，Fundam.Clin.Pharmacol.，15：95-109(2001)。因此，它们已经成为心力衰竭的确立的治疗方法。但是，即使在β-拮抗剂治疗下有所改善的个体也可能随后会代谢失调并且需要采用正性肌力药物进行急性治疗。不幸的是，从它们的名称可以看出，β-拮抗剂阻断了用于急症治疗中心使用的正性肌力β-激动剂的作用机理。Bristow等人，J.Card.Fail.，7：8-12(2001)。血管扩张药，例如硝酸甘油，长期被用于治疗心力衰竭。但是，硝酸甘油治疗作用的机理直到上世纪末发现了硝酸甘油的有益作用是由于一氧化氮分子(NO)产生的才得以明确。在某些心力衰竭个体中，一氧化氮供体与正性肌力药物组合施用，两者共同引起血管舒张并且增强心肌收缩。但是，该组合施用可能损害正性肌力治疗药物的效果。例如，Hart等人，Am.J.PhysiolHeartCirc.Pyhsiol.，281：146-54(2001)中报道，一氧化氮供体硝普钠与正性肌力β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺组合施用损害了多巴酚丁胺的正性肌力作用。Hare等人，Circulation，92：2198-203(1995)中也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺疗效的抑制作用。如美国专利号6,936,639中描述的，在生理学条件下提供硝酰基(HNO)的化合物具有正性肌力作用和松弛作用，并且相对于现行疗法，它们对有病的心脏具有明显的优势。由于它们同时存在的正性肌力／松弛作用和减负作用，硝酰基供体被认为有助于治疗其特征在于高抗性负荷和收缩特性较差的心血管疾病。特别的是，据报道硝酰基供体化合物可以用于治疗心力衰竭，包括接受β-拮抗剂治疗的个体的心力衰竭。局部缺血的概述局部缺血为特征在于血液向组织中的供应中断或不足的病症，它导致受影响的组织中缺氧。心肌局部缺血为由于一个或多个冠状动脉的阻塞或收缩而导致的病症，例如可以由于动脉粥样硬化斑块阻塞或破裂而发生。该阻塞或收缩引起非灌注组织的缺氧，可能会导致组织损伤。另外，当用随后的组织再充氧进行再灌注时，当血液能够再次流过时或者组织对氧的需求减弱时，氧化性应激可能导致其它损伤。局部缺血／再灌注损伤指的是由于缺氧以及随后的再充氧而导致的组织损伤。在患有该病症的个体中局部缺血／再灌注损伤的作用可能是致命的，特别是当损伤发生在重要器官、例如心脏或脑中时。因此，能够有效预防或保护免于局部缺血／再灌注损伤的化合物和组合物将是有用的药物。化合物例如硝酸甘油一直长期用于帮助控制血管紧张并且保护免于心肌局部缺血／再灌注损伤。已经发现硝酸甘油的有益作用得益于一氧化氮分子。该发现提高了对一氧化氮医学用途以及相关品类例如硝酰基研发的兴趣。如美国专利申请序列号10／463,084(美国公开号2004／0038947)中报道，在局部缺血之前施用在生理学条件下提供硝酰基的化合物能够减弱组织(例如心肌组织)的局部缺血／再灌注损伤。鉴于先前关于硝酰基增加局部缺血／再灌注损伤的报道，该有益作用被报道为令人惊奇的结果(参见Ma等人，“Oppositeeffectsofnitricoxideandnitroxylonpostischemicmyocar本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(III)化合物或其可药用盐：其中：R1是H；R2是H；n是整数0或1；b是整数0至4；R8各自独立地选自卤素、烷基磺酰基、N‑羟基磺酰胺基、全卤代烷基、硝基、芳基、氰基、烷氧基、全卤代烷氧基、烷基、取代的芳基氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、杂环烷基、取代的杂环烷基、二烷基氨基、NH2、OH、C(O)OH、C(O)O烷基、NHC(O)烷基C(O)OH、C(O)NH2、NHC(O)烷基C(O)烷基、NHC(O)链烯基C(O)OH、NHC(O)NH2、O烷基C(O)O烷基、NHC(O)烷基、C(=N‑OH)NH2、环烷氧基、环烷基硫烷基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、羰基氨基或磺酰基氨基，条件是至少一个R8是羰基氨基或磺酰基氨基；C是包含环基团Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q14的杂芳族环，所述的环基团独立地选自由C、CH、N、NR10、O和S所组成的群组，条件是Q9、Q10、Q11、Q12、Q13和Q14中至少一个是N、NR10、O或S；并且R10是H、烷基、酰基或磺酰基。

【技术特征摘要】
2007.09.26 US 60/995,6361.一种式(III)化合物或其可药用盐：其中：R1是H；R2是H；n是整数0；b是整数1或2；R8各自独立地选自卤素和羰基氨基，条件是至少一个R8是羰基氨基；并且环C是噻吩或呋喃；其中所述羰基氨基选自CONR-C1-C8烷基、CONR-取代的C1-C8烷基、CONR-苯基、CONR-取代的苯基、CONR-5-或6-元杂芳基、CONR-取代的5-或6-元杂芳基、CONR-杂环基、CONR-取代的杂环基，其中R是氢或C1-C8烷基，和CONR2，其中两个R基团与其连接的氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环；其中所述杂环指的是其中1至4个碳原子被选自氧、氮或硫的杂原子代替的环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R8各自独立地选自Br和羰基氨基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中至少一个R8是羰基氨基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中：C是噻吩；并且b是1。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中：至少一个R8是具有式-CONR2的羰基氨基，其中每个R与其连接的氮一起形成杂环或取代的杂环。6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中-CONR2的每个R与其连接的氮一起形成吗啉代或取代的吗啉代。7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中所述吗啉代是未取代的。8.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中：C是噻吩；并且至少一个R8是具有式-CONR2的羰基氨基，其中每个R与其连接的氮一起形成选自哌啶基和吗啉基的杂环，并且，当b是2时，不是-CONR2的R8为卤素。9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中b是1。10.根据权利要求9所述的化合物或其可药用盐，其中R8是具有式-CONH-C1-C8烷基的羰基氨基。11.一种化合物，其是：12.一种式(I)化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式(I)：其中：R1是H；R2是H；R3是H；R4是-C(O)NRaRb，其中Ra是氢、C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，且Rb是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，或Ra和Rb连接在一起形成杂环或取代的杂环；R5是H；R6是H；以及R7是卤素；其中所述杂环指的是其中1至4个碳原子被选自氧、氮或硫的杂原子代替的环烷基，其中所述取代的C1-C8烷基是具有选自以下的取代基的C1-C8烷基基团：卤素、硝基、氰基、氧代、苯基、C1-C8烷氧基、酰基、酰基氨基、氨基、羟基、羧基、羧基C1-C8烷基、硫羟基、C1-C8硫代烷基、杂环基、-OS(O)2-(C1-C8)烷基；所述取代的杂环是经1至5...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·托斯卡诺，F·A·布鲁克菲尔德，A·D·科昂，S·M·考特尼，L·M·弗罗斯特，V·J·卡利什，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，卡尔迪奥克斯尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US