阿瑞吡坦多晶型物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿瑞吡坦多晶型的制备方法，其包括化合物5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮的两种多晶型物的制备方法。其中多晶型物I的制备步骤分为溶解工序，析晶工序，晶体采集，干燥工序；多晶型物II的制备步骤分为溶解工序，浓缩工序，晶体采集，干燥工序。本方法可直接获得阿瑞吡坦的两种多晶型物，其工艺简单，产品纯度好、收率高，特别适于药物的药效研究与工业生产。

【技术实现步骤摘要】
阿瑞吡坦多晶型物的制备方法
本专利技术属于化学制药
，涉及5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮(又名阿瑞吡坦)的多晶型物I和多晶型物II的制备方法。
技术介绍
阿瑞吡坦(Aprepitant)，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国Merck&Co公司研究开发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物(包括大剂量顺铂治疗方案)所致的急性和迟发性恶心、呕吐。阿瑞吡坦可透过血脑屏障，与脑部NK-1受体选择性结合发挥止吐作用[黄东林.2003年美国批准的新药[J].上海医药,2004,25(9):418-422]，[聂映,毕小玲,尤启冬.阿瑞吡坦[J].中国新药杂志,2006,15(3):238-239]。多晶型对药物的理化性质、生物利用度、制剂工艺和质量有重要意义。药物不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型如果不同，生物利用度可能存在较大差异，对制剂影响较大，也会严重影响药物的生物活性。由于药物不同的晶型会影响药物的溶出率，而且不同晶型的表面自由能会有差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性以及压片硬度、片重差异、含量均匀性和物理稳定性。因此对阿瑞吡坦的晶型进行研究是非常必要和有意义的。目前已公开的阿瑞吡坦多晶型物有四种。Merck&Co公司在专利US6583142、US6096742中公开了阿瑞吡坦多晶型物I和多晶型物II、相关性质及其制备方法。GlenmarkPharmaceuticalsLtd在专利WO2008044102中公开了阿瑞吡坦III型晶体的制备方法。UsvLimited在专利WO2010092591公开了一系列阿瑞吡坦II型晶体的制备方法，特别是还包括阿瑞吡坦IV型晶体及其制备方法。WO2007088483公开了阿瑞吡坦不定型晶体、不同比例的I、II型混合晶体及制备工艺。WO2008026216、US2009149462公开了阿瑞吡坦II型晶体的制备方法，包括溶解、浓缩、固液分离、水打浆、分离四个步骤。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现已公开的制备方法中重复性不好、不稳定的缺陷，提供制备阿瑞吡坦的多晶型物I和多晶型物II方法。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：本专利技术的方法制备的两种晶型，其分别为化合物5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮(阿瑞吡坦)的多晶型物I和多晶型物II。多晶型物I的制备步骤分为溶解工序，析晶工序，晶体采集，干燥工序；多晶型物II的制备步骤分为溶解工序，浓缩工序，晶体采集，干燥工序。多晶型物I阿瑞吡坦的结晶多晶型物I，使用Cu-Kα辐射，其特征的X射线粉末衍射图，以度表示的2θ在11.96,15.22,16.48,16.98,17.5,19.34,19.94,21.84,23.5,23.8，24.7±0.20°处有特征衍射峰。如附图1所示。阿瑞吡坦结晶多晶型物I的制备方法，包括以下步骤：A、在10℃-140℃温度下，将阿瑞吡坦溶解在良溶剂中，阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(5～200mL)；B、加入到不良溶剂中、搅拌；C、过滤；D、20℃～100℃真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物I。步骤A中，良溶剂可选自、但不局限于丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；进一步地，优选为丙酮、甲醇和二甲基亚砜中的一种或多种。阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(5～200mL)，优选的，阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(10～100mL)；进一步优选的，为1g:(25～75mL)。步骤B中，不良溶剂可选自、但不局限于水、正庚烷、正己烷、环己烷、石油醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；进一步地，优选为水、正庚烷和正己烷中的一种或多种。不良溶剂与良溶剂体积比为1:(0.2～2)；进一步地，优选为1:(0.5～1)。阿瑞吡坦溶液可以加入到不良溶剂中，也可以将不良溶剂加入到阿瑞吡坦溶液中。阿瑞吡坦溶液可不经冷却直接加入，也可冷却至0℃～30℃后再加入。多晶型物II阿瑞吡坦的结晶多晶型物II，使用Cu-Kα辐射，其特征的X射线粉末衍射图，以度表示的2θ在12.52,16.7,17.1,17.5,18.0,20.1,20.6,21.04,22.84,23.88，24.82±0.20°处有特征衍射峰。如附图2所示。阿瑞吡坦结晶多晶型物II的制备方法，包括以下步骤：A、在10℃-110℃温度下，将阿瑞吡坦固体溶解在良溶剂中，阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(10～200mL)；B、加入硅胶搅拌，过滤；C、蒸馏浓缩溶剂直接得到晶体；D、于20℃～100℃下真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物II。步骤A中，良溶剂可选自、但不局限于丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氨水中的一种或多种。进一步地，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、氨水中的一种或多种。步骤A中，阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(20～100mL)；进一步地，优选为1g:(25～75mL)。步骤B中，阿瑞吡坦与硅胶质量比为：1g:(1～10g)；进一步地，优选为1g:(2～6g)。对阿瑞吡坦多晶型物I和多晶型物II进行X射线粉末衍射(PXRD)表征的测试条件为：仪器：Rigaku(日本理学)D/max-1200样品量：约100mg靶：Cu滤片：单色电压/电流：40kV/100mA扫描速度：4°/分步进：0.02°扫描角度：5～45°2θ附图说明图1是阿瑞吡坦结晶多晶型物I的X射线粉末衍射图；图2是阿瑞吡坦结晶多晶型物II的X射线粉末衍射图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。但本专利技术的保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本专利技术基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本专利技术的保护范围。实施例12g阿瑞吡坦，加入20mL甲醇，65℃搅拌溶解完全，溶液加入到20mL水中，搅拌2小时冷却到室温，过滤，固体在40℃真空干燥。得到1.82g阿瑞吡坦多晶型物I。实施例22g阿瑞吡坦，加入10mL二甲基亚砜，25℃搅拌溶解完全，溶液加入到60mL水中，搅拌2小时，过滤，固体在60℃真空干燥。得到1.63g阿瑞吡坦多晶型物I。实施例32g阿瑞吡坦，加入20mL丙酮，60℃搅拌溶解完全，溶液加入到60mL正己烷中，搅拌2小时，过滤，固体在45℃真空干燥。得到1.5g阿瑞吡坦多晶型物I。实施例42g阿瑞吡坦，加入100mL二氯甲烷，50℃搅拌溶解，溶液加入到100mL正己烷中，搅拌2小时，过滤，固体在40℃真空干燥。得到1.62g阿瑞吡坦多晶型物I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿瑞吡坦结晶多晶型物I的制备方法，包括以下步骤：A、在10℃‑140℃下，将阿瑞吡坦溶解在良溶剂中，阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(5～200mL)；B、加入到不良溶剂中、搅拌；C、过滤；D、20℃～100℃真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物I。

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞吡坦结晶多晶型物II的制备方法，包括以下步骤：A、在10℃-110℃下，将阿瑞吡坦固体溶解在良溶剂中，阿瑞吡坦质量与溶剂体积比为：1g:(10～200mL)；B、加入硅胶搅拌，过滤；C、蒸馏浓缩溶剂直接得到晶体；D、于20℃～100℃下真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物II；所述步骤B中，阿瑞吡坦与硅胶质量比为：1g:(1～10g)。2.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨尉，徐亮，马卡，黄承焕，甄伟达，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44