一种阿齐沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿齐沙坦的制备方法，具体地涉及式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸碱金属盐及其制备方法，以及用该化合物制备阿齐沙坦的方法。本发明专利技术提供的制备阿齐沙坦的方法操作简单，制得的阿齐沙坦的纯度较高，收率也非常高。

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种用于制备阿齐沙坦的中间体化合物及其制备方法，以及用该中间体制备阿齐沙坦的方法，具体地涉及式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸碱金属盐及其制备方法，以及用式Ⅱ化合物制备阿齐沙坦的方法。
技术介绍
阿齐沙坦（azilsartan），化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有降压作用。中国专利ZL92105152.2中公开了阿齐沙坦的制备方法和治疗用途，其中工作实例1中详细描述了阿齐沙坦的具体合成方法，步骤e包括将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇，再加入氢氧化锂水溶液，回流反应，再用盐酸调节pH到3，蒸干溶剂，乙酸乙酯重结晶得到阿齐沙坦晶体。该方法收率较低，仅为84%，且得到的产物中杂质较多，产物熔点为156-157℃，实际上纯的阿齐沙坦熔点应为200℃以上。束蓓艳等人在阿齐沙坦的合成（中国医药工业杂志2010,41（12），881-883）中也描述了阿齐沙坦的制备方法，包括将2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯溶于甲醇中，加入10%氢氧化钠水溶液，加热至75℃反应，再加入盐酸调pH至3，过滤，滤饼用乙醇重结晶得到阿齐沙坦。该方法收率也比较低，仅为71.3%。现有的制备阿齐沙坦的方法收率都比较低，考虑到阿齐沙坦在临床上的价值，需要一种收率较高，纯度较好的阿齐沙坦的制备方法。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种式Ⅱ的2-乙氧基-1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸碱金属盐，其中，M选自钠、钾或锂，优选钠。本专利技术再一方面提供式Ⅱ化合物用于制备阿齐沙坦的用途。本专利技术再一方面提供式Ⅱ化合物的制备方法，包括将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，其中，M选自钠、钾或锂，优选钠；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠；碱水溶液的浓度选自30-70%，优选50%；式Ⅰ化合物与DMF的比例约为1:1-10（g/ml），优选1:3-10（g/ml），更优选1:5（g/ml）；式Ⅰ化合物与碱的比例约为1:1-5（mol/mol），优选1:3（mol/mol）；反应温度为0-25℃，优选5-15℃。本专利技术再一方面提供一种阿齐沙坦的制备方法，包括将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液将pH调节到5，过滤。其中，M选自钠、钾或锂，优选钠；酸溶液选自20%一水合柠檬酸、10%盐酸或50%醋酸；反应温度选自0-10℃，优选5℃。本专利技术再一方面提供一种阿齐沙坦的制备方法，包括：（a）将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺(DMF)中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，（b）将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液调节pH到5，过滤，其中，M选自钠、钾或锂，优选钠。步骤（a）中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠；碱水溶液的浓度选自30-70%，优选50%；式Ⅰ化合物与DMF的比例约为1:1-10（g/ml），优选1:3-10（g/ml），最优选1:5（g/ml）；式Ⅰ化合物与碱的比例约为1:1-5（mol/mol），优选1:3（mol/mol）；反应温度为0-25℃，优选5-15℃。步骤（b）中所述的酸溶液选自20%一水合柠檬酸、10%盐酸或50%醋酸；反应温度选自0-10℃，优选5℃。本专利技术的制备阿齐沙坦的方法，视需要还可以包括阿齐沙坦的精制步骤，包括将阿齐沙坦粗品溶于20-30倍量（V/W）的乙醇中重结晶的步骤。本专利技术中使用的中间体式Ⅰ化合物可以从市场上购买得到，也可以参考现有技术的教导方便地得到，如中国专利ZL92105152.2中公开的式Ⅰ化合物的制备方法。本专利技术中使用高效液相色谱法检测最终产物的纯度，具体的色谱条件如下：色谱柱：watersSunfireC18（250×4.6mm，5um）流动相：A：磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml溶解，用10%磷酸调pH至3.0）；B：乙腈柱温：40℃流速：1.0ml/min检测波长：250nm（PDA检测器检测）进样体积：10ul梯度洗脱程序：。本专利技术人通过长期大量的实验研究，出人意料地发现用中间体式Ⅰ化合物制备阿齐沙坦的过程中，使用DMF作为反应溶剂，用高浓度碱水溶液在较低温度下发生水解反应，得到式Ⅱ化合物，在该反应条件下，式Ⅱ化合物可以直接从反应溶液中过滤出来，使得大量的杂质残留在滤液中，得到的滤饼式Ⅱ化合物纯度较高，继续用高纯度的式Ⅱ化合物经过简单的pH调节制得终产物阿齐沙坦，终产物的纯度较高，收率也非常高。本专利技术提供的制备阿齐沙坦的方法操作简单，并克服了现有技术中阿齐沙坦收率低，纯度低的缺陷。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的描述，但本专利技术不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本专利技术技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。本专利技术具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等如无特别注明均为市售产品。实施例1阿齐沙坦的制备在反应瓶中加入235mlDMF，冰浴搅拌下冷却到5℃，加入含氢氧化钠12克（0.3mol，配制成50%水溶液）的氢氧化钠水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状式Ⅱ化合物，为钠盐，晾干后重量47.4g。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.61（t,3H,CH3），4.98（q,2H,CH2）,5.74（s,2H,CH2），7.09~8.01（m,11H）。将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（能够将式Ⅱ化合物全部溶解为宜），冰水冷却到5℃，向其中滴加20%一水合柠檬酸调节pH至5，析出固体，过滤，滤饼用水冲洗，干燥后得到阿齐沙坦44.3克，总收率97.1%，HPLC面积归一化纯度为99.86%。m.p.202℃。MS（m/z）：457[M+H]+;1HMR(DMSO-d6+D2O)δ：1.38（t,3H,CH3），4.55（q,2H,CH2）,5.63（s,2H,CH2），7.03~7.66（m,11H）。实施例2阿齐沙坦的制备在反应瓶中加入141mlDMF，冰浴搅拌下冷却到5℃，加入含氢氧化钠20克（0.5mol，配制成50%水溶液）的氢氧化钠水溶液，加入47g式Ⅰ化合物（0.1mol），搅拌溶解，升温到15℃继续反应，约1h后TLC检测（展开剂石油醚：乙酸乙酯：乙酸=3：2：0.25），反应完成。过滤，滤饼用235毫升丙酮冲洗得到白色固体状式Ⅱ化合物，为钠盐。MS（m/z）：457[M+H]+。将式Ⅱ化合物溶解到适量水中（本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿齐沙坦的制备方法，包括：a) 将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，b) 将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液调节pH到5，过滤，其中，M选自钠、钾或锂。

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦的制备方法，包括：a)将式Ⅰ化合物在二甲基甲酰胺中和碱水溶液反应，反应结束后滤出式Ⅱ化合物，b)将式Ⅱ化合物溶于水中，用酸溶液调节pH到5，过滤，其中，M选自钠、钾或锂；其中，碱水溶液的浓度选自30-70％。2.权利要求1所述的制备方法，其中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。3.权利要求2所述的制备方法，其中，碱选自氢氧化钠。4.权利要求1所述的制备方法，其中，碱水溶液的浓度选自50％。5.权利要求1所述的制备方法，其中以g/ml计，式Ⅰ化合物与DMF的比例为1:1-10。6.权利要求5所述的制备方法，其中以g/ml计，式Ⅰ化合物与DMF的比例为1:3-10。7.权利要求6所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜力勋，王路路，刘飞，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32