本发明专利技术涉及其中R1、R2、R3和R4如发明专利技术概述中所定义的式I化合物。式I的化合物能破坏BCL-2与包含BH3结构域的蛋白的相互作用。破坏这种相互作用可恢复表达BCL-2的癌细胞和肿瘤组织中BCL-2的抗细胞凋亡功能。本发明专利技术进一步提供了一种制备本发明专利技术化合物的方法、包含该类化合物的药物制剂和用该类化合物治疗癌性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及其中R1、R2、R3和R4如专利技术概述中所定义的式I化合物。式I的化合物能破坏BCL-2与包含BH3结构域的蛋白的相互作用。破坏这种相互作用可恢复表达BCL-2的癌细胞和肿瘤组织中BCL-2的抗细胞凋亡功能。本专利技术进一步提供了一种制备本专利技术化合物的方法、包含该类化合物的药物制剂和用该类化合物治疗癌性疾病的方法。【专利说明】用于抑制BCL2与结合配偶体相互作用的化合物 相关申请的交叉参考 本申请要求于2011年12月23日申请的临时专利申请号为61/579731的美国专 利申请的优先权。该申请的全部公开内容都被引入本文作为参考且用于所有目的。 背景 专利
本专利技术涉及能破坏BCL-2与包含BH3结构域的蛋白的相互作用的化合物。破坏这 种相互作用有可能恢复表达BCL-2的癌细胞和肿瘤组织中BCL-2的抗细胞凋亡功能。本发 明进一步提供了一种制备本专利技术化合物的方法、包含该类化合物的药物制剂以及用该类化 合物来治疗癌症的方法。 专利技术背景 细胞凋亡或编程性细胞死亡对于正常胚胎学或解剖学上的发育、宿主防御以及肿 瘤生成的抑制都很重要。在癌症和由细胞分裂和细胞死亡过程间的失衡导致的许多其它人 类疾病中，都涉及细胞凋亡的错误调节。BCL-2属于调控细胞凋亡的蛋白家族。BCL-2通过 阻止由生理性细胞死亡机理造成的正常细胞更新来促进癌细胞发展。 BCL-2蛋白的表达水平与对广谱化疗药和放疗的耐受性相关。已经在许多形 式的癌症中观察到了 BCL-2的过度表达。已经在癌症中观察到了下面的过度表达百分比： 在前列腺癌中20-40% ;在激素耐受性前列腺癌中80-100% ;在乳癌中60-80% ;在非小细 胞肺癌中20-40% ;在小细胞肺癌中60-80% ;在直肠结肠癌中50-100% ;在黑素瘤中65% ; 在头颈癌中13% ;在膜腺癌中23%。 已经证实用反义寡核苷酸或单链抗体调节Bcl-2功能的生物学方法增强了肿瘤 细胞的化学敏感性。在使用反义寡核苷酸（G3139)和多西紫杉醇的联合治疗中，已经在体 内观察到协同作用和完全的肿瘤消退。因此，对于治疗许多形式癌症的新治疗的研究而言， BCL-2代表了一种十分有吸引力的靶点。特别是需要一些与BCL-2结合和阻断其在癌症中 的抗细胞凋亡功能且促进肿瘤中的细胞死亡的小分子。本专利技术满足了这种需求。 专利技术概沭 在一个方面，本专利技术提供了式I的化合物或其可药用盐、及其N-氧化物衍生物、前 药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物；以及该类化合物可药用的盐和溶 剂化物（例如水合物）：【权利要求】1.式I的化合物或其可药用盐： 其中：札选自氢和卤素； R2选自氢和Ci_4烷基；其中相对于吡唑环而言，R2位于间位上且R 3位于对位上，或者相 对于吡唑环而言，r2位于对位上且r3位于间位上； R3选自羟基和-L-R5 ;其中L是-NHS (0) 2Xi-;其中Xi选自键和支链或直链的Ci_4亚烷 基；其中所述&的亚烷基可以是未取代的或者被选自羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲 基-羰基-氨基、羟基-甲基和苯基的基团取代； R4 选自氢、羟基、-X3NR8R9、-x3c (0) or8、-x3or8、-x3c (0) NR8R9 和-x3nr8c (0) R9 ;其中 x3 选 自键和Ci_4亚烷基；且R8和R9独立地选自氢、Ch烷基和苯基；或者R 8和R9连同R8和R9与 之相连的氮一起形成一种包含1至3个独立地选自C (0)、NR1(l、0和S (0) Μ的基团或杂原子 的5至7元饱和环；其中R1(l选自氢和Ci_4烷基； R5选自氢、&_6烷基、C2_6链烯基、环丙基、咪唑并嘧啶基、2-氧代-4-苯基哌 嗪-1-基、4-(2-氯苄基）-3-氧代哌嗪-1-基、咪唑并吡啶基、苯并异喚唑 基、萘并 p恶二唑-5-基、1H-吡咯并批啶基、咪唑并噻唑 基、1H-吡唑并批啶基、苯并 噻二唑基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢苯并呋 喃基、（7, 7-二甲基-2-氧代二环庚-1-基）甲基、苯并 p恶二唑基、 2_氧代-1，2, 3, 6-四氢嘧啶基、1，2, 4- *恶二唑基、2, 3-二氢苯并 二恶英-2-基、 萘并 间二氧杂环戊烯-2-基、3, 4-二氢-2H-苯并 p恶嗪-7-基、 2, 3- _氧苯并咲喃_3-基、色满基、3-氧代-3H -批卩坐基、6-氧代-1, 6- _氢!啦嚷基、苯 并噻吩基、二甲基-氨基、苯并呋喃基、1，2,5_ *恶二唑基、1，2, 4-喷二唑基、异二 氧0引噪-1，3_二丽基、2_氧代_1，2_二氧批陡基、2_氧代_1，2, 5, 6, 7, 8_六氧喧琳基、4_氧 代-1，4-二氢-1，8-萘陡基、4-氧代-4Η-批喃并批陡基、10, 10-二氧化_9_氧 代-9H-噻吨-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苄基、苯氧基、苯硫基、 苄氧基、苯基-磺酰基、呋喃基、噻唑基、p恶唑基、异p恶唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉-8-基氧 基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷-2, 4-二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、 吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并 三唑和氧代哌嗪基；其中所述R5的(^_6烷基、C2_6链烯基、环丙基、咪唑并嘧啶基、 苯并异嗝唑基、咪唑并吡啶基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氢苯并呋喃基、2-氧 代-1，2,3,6-四氢嘧啶基、咪唑并噻唑基、1H-吡咯并吡啶基、1H-吡 唑并吡啶基、1，2, 4-喝二唑基、苯并噻二唑基、2, 3-二氢苯并 二恶英_2_基、萘并 间二氧杂环戊烯_2_基、3, 4-二氢-2H-苯并 p恶嗪-7-基、1，2,5-喝二唑基、1，2,4-p恶二唑基、苯并 p恶二唑基、异二 氢吲哚-1，3-二酮基、2, 3-二氢苯并呋喃-3-基、色满-8-基、3-氧代-3H-吡唑基、6-氧 代-1，6-二氢哒嗪基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氢喹啉基、4-氧 代-1，4-二氢-1，8-萘陡基、4-氧代-4H-批喃并批陡基、10, 10-二氧化_9_氧 代-9H-噻吨-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苯氧基、苄基、苄氧基、 苯氧基-甲基、苯硫基、苯基-磺酰基、呋喃基、噻唑基、p恶唑基、异喷唑基、噻吩基、吡啶基、 吡咯基、喹啉-8-基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、 吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并 三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3 个独立地选自卤素、氰基、硝基、-NR6R7、Ci_ 4烷基、卤代-CV4烷基、Ci_4烷氧基、卤代-Ch烷 氧基、卤代-(^_ 4 烷硫基、-C(0)0R6、-X3OR6、-C(0)R6、-C(0)NR 6R7、-NR6S(0)2X3R 7、-X3NR6C(0) r7、-s (0) q_2r6、-s (0) q_2NR6R7、苯基、苄基、喝唑基、萘基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉代、吗啉 代-甲基、1，2, 4-喝二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、（1H-1，2, 4-三本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐:其中:R1选自氢和卤素；R2选自氢和C1‑4烷基；其中相对于吡唑环而言，R2位于间位上且R3位于对位上，或者相对于吡唑环而言，R2位于对位上且R3位于间位上；R3选自羟基和‑L‑R5；其中L是‑NHS(O)2X1‑；其中X1选自键和支链或直链的C1‑4亚烷基；其中所述X1的亚烷基可以是未取代的或者被选自羧基‑甲基、甲氧基‑羰基‑甲基、甲基‑羰基‑氨基、羟基‑甲基和苯基的基团取代；R4选自氢、羟基、‑X3NR8R9、‑X3C(O)OR8、‑X3OR8、‑X3C(O)NR8R9和‑X3NR8C(O)R9；其中X3选自键和C1‑4亚烷基；且R8和R9独立地选自氢、C1‑4烷基和苯基；或者R8和R9连同R8和R9与之相连的氮一起形成一种包含1至3个独立地选自C(O)、NR10、O和S(O)0‑2的基团或杂原子的5至7元饱和环；其中R10选自氢和C1‑4烷基；R5选自氢、C1‑6烷基、C2‑6链烯基、环丙基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、2‑氧代‑4‑苯基哌嗪‑1‑基、4‑(2‑氯苄基)‑3‑氧代哌嗪‑1‑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、苯并[d]异唑基、萘并[2,1‑d][1,2,3]二唑‑5‑基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[2,1‑b]噻唑基、1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、(7,7‑二甲基‑2‑氧代二环[2.2.1]庚‑1‑基)甲基、苯并[c][1,2,5]二唑基、2‑氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶基、1,2,4‑二唑基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑2‑基、萘并[2,3‑d][1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]嗪‑7‑基、2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基、色满‑8‑基、3‑氧代‑3H‑吡唑基、6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪基、苯并[b]噻吩基、二甲基‑氨基、苯并[b]呋喃基、1,2,5‑二唑基、1,2,4‑二唑基、异二氢吲哚‑1,3‑二酮基、2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶基、2‑氧代‑1,2,5,6,7,8‑六氢喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑1,8‑萘啶基、4‑氧代‑4H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、10,10‑二氧化‑9‑氧代‑9H‑噻吨‑3‑基、5‑氧代吡咯烷‑3‑基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苄基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苯基‑磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉‑8‑基氧基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷‑2,4‑二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d][1,2,3]三唑和氧代哌嗪基；其中所述R5的C1‑6烷基、C2‑6链烯基、环丙基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、苯并[d]异唑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、2‑氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶基、咪唑并[2,1‑b]噻唑基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶基、1,2,4‑二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑2‑基、萘并[2,3‑d][1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]嗪‑7‑基、1,2,5‑二唑基、1,2,4‑二唑基、苯并[c][1,2,5]二唑基、异二氢吲哚‑1,3‑二酮基、2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基、色满‑8‑基、3‑氧代‑3H‑吡唑基、6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪基、2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶基、2‑氧代‑1,2,5,6,7,8‑六氢喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑1,8‑萘啶基、4‑氧代‑4H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、10,10‑二氧化‑9‑氧代‑9H‑噻吨‑3‑基、5‑氧代吡咯烷‑3‑基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯氧基‑甲基、苯硫基、苯基‑磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、喹啉‑8‑基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并[d][1,2,3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、‑NR6R7、C1‑4烷基、卤代‑C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷硫基、‑C(O)OR6、‑X3OR6、‑C(O)R6、‑C(O)NR6R7、‑NR6S(O)2X3R7、‑X3NR6C(O)R7、‑S(O)0‑2R6、‑S(O)0‑2NR6R7、苯基、苄基、唑基、萘基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉代、吗啉代‑甲基、1,2,4‑二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、(1H‑1,2,4‑三唑基)甲基和苄氧基的基团...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·S·维塞尔，N·尤素夫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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