本文公开了治疗、预防或控制淋巴瘤的方法。所述方法包括HDAC抑制剂罗米地辛和DNA去甲基化剂5-阿扎胞苷(也称为)的给药。还公开了适合在本文所提供的方法中使用的药物组合物和单一单位剂量形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】罗米地辛和5-阿扎胞苷在治疗淋巴瘤中的应用 相关申请的引用 本专利申请主张2011年9月23日提交的美国临时专利申请序列号 No. 61/538, 734和2012年9月7日提交的美国临时专利申请序列号No. 61/698, 441的优先 权，以上专利申请的公开内容以它们的全部内容作为参考并入本文。
提供了利用组蛋白去乙酰化酶（HDAC)抑制剂和DNA去甲基化剂的组合来治疗淋 巴瘤的方法。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。在另一种实施方式中，所 述DNA去甲基化剂为5-阿扎胞苷。在另一种实施方式中，所述淋巴瘤为皮肤T-细胞淋巴 瘤（CTCL)。 专利技术背景 淋巴瘤是免疫系统淋巴细胞中的癌。通常，淋巴瘤作为淋巴样细胞的实体瘤存在。 这些恶性细胞通常起源于淋巴结，作为淋巴结的肿大（即肿瘤）存在。它还会影响其他器 官，在此情况下，其被称为结外淋巴瘤。结外位点包括皮肤、脑、肠和骨。淋巴瘤与淋巴细 胞性白血病密切相关，淋巴细胞性白血病也发生于淋巴细胞，但通常仅涉及循环血液和骨 髓而通常不形成静态肿瘤（Parham, P. The immune system. New York:Garland Science, p. 414, 2005)。治疗包括化疗并且在一些情况下包括放射疗法和/或骨髓移植，并且取决于 疾病的组织学、类型和阶段，是可以可治愈的（Parham，P.，如上）。 淋巴瘤的分类是复杂的。技术人员最能接受的分类是将淋巴瘤定义为成熟B细胞 淋巴瘤、成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增 生病症。 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL)是成熟T细胞的癌并且是由这些细胞的突变引起的。体 内的恶性T细胞起初迁移至皮肤，导致出现多种病变。这些病变随疾病发展而改变形状，通 常开始出现时是非常痒的皮疹并且在转移至身体其他部分前最终形成斑块和肿瘤。 CTCL中的肿瘤细胞经常显示出染色体异常（多至50 %的情况），并且一般 存在以PCR可检测的TCR基因重排为特征的克隆群体（Dummer等人，Arch Dermatol Res291 (6):307-311，1999;Schwab 等人，Br J Haematolll8(4):1019-1026, 2002)。 已进行了几项研究来鉴定染色体畸变；然而，所显示的异常具有中等程度的复发 (Caprini 等人，Cancer Res69 (21):8438-8446, 2009 ;Pham_Ledard 等人，J Invest Dermatoll30(3):816-825,2010;Van Doom 等人，Bloodll3(l):127-136,2009;Vermeer 等人，Cancer Res68(8) :2689-2698, 2008)。对CTCL肿瘤细胞的高通量基因表达谱 的研究为哪些分子可在疾病发展中起作用提供有用的目标（Van Doom等人，Cancer Res64 (16) :5578-5586, 2004 ;Booken 等人，Leukemia22 (2) :393-399, 2008 ;Mao 等人， BloodlOl (4) :1513-1519, 2003 ;Mao 等人，J Invest Dermatoll26 (6) :1388-1395, 2006)。这 种观察结果导致产生了 CTCL病理发生中表观控制作用的概念。 最近，甲基化的方式已经成为重要的研究主题。研究发现在正常组织中基因的甲 基化主要定位在编码区，其缺乏胞嘧啶-磷酸酯-鸟嘌呤（CpG)的。相对而言，基因的启动 子区是未甲基化的，但在该区域中具有高密度的CpG岛。 癌症的特征在于甲基化不平衡，其中基因组范围的低甲基化伴随着局部高甲 基化和DNA甲基转移酶的表达增加（Chen等人，Nature395 (6697) :89-93, 1998)。由于有 证据表明基因组范围的低甲基化能够导致染色体不稳定性和突变率提高，因此细胞中整 体的甲基化状态也可能是致癌作用的诱发因素（Baylin等人，Adv.Cancer Res.72:141-96, 1998)。 染色质结构通过DNA甲基化和组蛋白修饰（如组蛋白乙酰化）来维持和调节 (Eden等人，Nature394(6696) :842, 1998)。甲基化的DNA延伸吸引组蛋白去乙酰化酶，这 反过来又导致染色质重塑和基因表达改变（Jones等人，Nat Genetl9 (2) :187-191, 1998 ; Cameron 等人，Nat Genet21 (1) : 103-107, 999 ;Witt 等人，Cancer Lett277 (1) : 8-21，2009 ; Marks等人，Adv Cancer Res91:137-168, 2004)。就基因表达的调控（释放/抑制） 而言，体外实验显示了 HDAC抑制剂和去甲基化剂协同作用。另外，对于两种试剂类 型作为造血组织肿瘤中的单一疗法均已观察到临床上有前景的效果（Wu等人，Arch Dermatol147(4):443-449, 2011)。 当前在临床实践中HDAC对CTCL治疗的成功促使采取组合疗法以提高响应率。在 存在较少治疗替代方法的癌症类型中，有效并且安全的组合疗法将是很有价值的。 专利技术概述 在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的方法，包括向所 述患者给予有效量的HDAC抑制剂以及DNA去甲基化剂。 在本文所提供的方法中有用的HDAC抑制剂包括，但不限于，曲古抑菌素 A(TSA)、 伏立诺他（SAHA)、丙戊酸（VPA)、罗米地辛和MS-275。在一种实施方式中，所述HDAC抑制剂 为罗米地辛。 在本文所提供的方法中有用的DNA去甲基化剂包括，但不限于，5-氮杂胞苷（氮杂 胞苷）、5_脱氧氮杂胞苷（地西他滨）、折布拉林（zebularine)和普鲁卡因。在一种实施方 式中，所述DNA去甲基化剂为5-氮杂胞苷。 通过本文所提供的方法治疗的血液恶性肿瘤包括，但不限于，淋巴瘤、白血病、多 发性骨髓瘤、浆细胞源性癌、复发性血液恶性肿瘤和难治性血液恶性肿瘤。在一种实施方 式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，成熟B细胞淋巴瘤、成熟T 细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和免疫缺陷相关性淋巴组织增生病症。在另一 种实施方式中，可以通过本文所提供的方法治疗的淋巴瘤包括，但不限于，小淋巴细胞淋巴 瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞淋巴母细 胞性淋巴瘤、小裂细胞性B细胞淋巴瘤（small cleaved B-cell lymphoma)、无裂B细胞淋 巴瘤（non-cleaved B-cell lymphoma)、皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL)和外周T细胞淋巴瘤 (PTCL)。在一种实施方式中，淋巴瘤为Τ细胞淋巴瘤。在另一种实施方式中，Τ细胞淋巴瘤 为皮肤Τ-细胞淋巴瘤（CTCL)。 在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗、预防或控制患者中淋巴瘤的药物组 合物，所述药物组合物包含HDAC抑制剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的HDAC抑制剂和治疗有效量的DNA去甲基化剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.23 US 61/538,734;2012.09.07 US 61/698,4411. 一种治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的 HDAC抑制剂和治疗有效量的DNA去甲基化剂。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述淋巴瘤为T细胞淋巴瘤。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述T细胞淋巴瘤为复发性、难治性或对常 规治疗耐受的。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述T细胞淋巴瘤为皮肤T-细胞淋 巴瘤（CTCL)。5. 根据权利要求4所述的方法，其中，CTCL为难治性或复发性CTCL。6. 根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述HDAC抑制剂为罗米地辛。7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述DNA去甲基化剂为5-阿扎胞苷。8. 根据权利要求7所述的方法，其中，罗米地辛的量为约0. 5至约28mg/m2/天，5-阿 扎胞苷的量为约10至150mg/m2/天。9. 根据权利要求8所述的方法，其中，静脉内给药5-阿扎胞苷和罗米地辛。10. 根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中，5-阿扎胞苷的量为约50、75或 100mg/m2/ 天。11. 根据权利要求6...
【专利技术属性】
技术研发人员：莱因哈德·达默，西马·罗萨迪，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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