本发明专利技术涉及化合物的新治疗用途，所述化合物是H3受体的反向激动剂。特别地，本发明专利技术涉及这些化合物在治疗多发性硬化中的治疗用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及化合物的新，所述化合物是H3受体的反向激动剂。特别地，本专利技术涉及这些化合物在治疗多发性硬化中的。【专利说明】
本专利技术涉及化合物的新，所述化合物是H3受体的反向激动剂。特别地， 本专利技术涉及这些化合物在治疗多发性硬化中的。 专利技术背景 多发性硬化（MS)是影响中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病。MS中的基本损伤 是炎性介导的CNS中轴突的脱髓鞘，其被认为是由改变的免疫系统功能引起的。脱髓鞘可 以导致对轴突的营养支持减少、离子通道的重新分布和动作电位膜电位的失稳。轴突最初 可以适应，但最终发生末梢和逆行变性，导致随后的失能的发生。 越来越多的证据证明，存在内源性CNS修复机制来对抗MS进程中的脱髓鞘事件。 这种髓鞘再生的过程是由称为少突细胞前体细胞（0PC)的前体细胞群介导的。尸检数据和 实验研究指出0PC分化的失败是MS中髓鞘再生失败的主要原因。因此，通过0PC分化和 保持少突细胞来早期促进髓鞘再生是MS中的重要靶标。脱髓鞘事件后，在脱髓鞘区域中 0PC快速募集和扩增，它们在此处产生髓鞘形成的少突细胞。随着病变发展，存在显著的星 形细胞增殖（神经胶质增生）。使少突细胞或从前体细胞中分化的那些存活可以部分地使 存活的裸露轴突进行髓鞘再生，产生所谓的影斑。尽管应答于原发性脱髓鞘的髓鞘再生是 被充分证明的，并且在个体亚组中可能是令人惊讶的有效，但其在MS进程中常常无效，其 原因尚未完全了解。因此，完全髓鞘再生的病变相对稀少。反而会发现，在许多病变中，髓 鞘再生没有完全无效，但限于在病变边界处新形成的髓鞘的小边缘。此外，在许多病变中 已经显示出，0PC大量存在，但不能分化，因而支持了 0PC分化的增强是MS中髓鞘再生的可 行革巴标的假设（Kotter 等，Enhancing remyelination in disease-can we wrap it up ? Brain (2011) 134:1882-1990)。 在MS的早期阶段，在强烈升高的疾病活性的短时间间隔中出现炎性发作。这些发 作后接着是恢复和缓解的时期。在缓解期期间，神经系统病变中的局部肿胀消退，免疫细胞 变得不太有活性或无活性，并且产生髓鞘的细胞使轴突进行髓鞘再生。神经信号增强，并且 由炎症和脱髓鞘引起的失能变得较不严重或完全消失。将疾病的这个阶段称为复发-缓解 MS (RRMS)。然而，病变没有全部完全治愈。一些作为"慢性"病变保留下来，其通常具有脱 髓鞘的核心区，其缺乏免疫细胞。随着时间过去，这类病变的中心的神经元大部分死亡，尽 管炎症常常在其边缘持续。大脑可以很好地适应一些神经元的损失，并且永久性失能可以 很多年都不发生。然而，超过50 %的患有MS的病人最终进入进行性退化的阶段，称为继发 性进行性MS (SPMS)。在这个阶段中，疾病不再很好地对疾病改善药物作出反应，并且病人的 失能不断恶化。在MS的自然进程中早期的神经元破坏表明MS的进行性失能可能是累积的 神经元损失的结果，其最终压倒了大脑的补偿能力。原发性进行性MS是一种其中不存在复 发的多发性硬化类型，但经过几年的时间，存在身体和认知功能的逐渐丧失。 尽管多发性硬化症状和疾病的进程在人与人之间可能是不同的，但存在疾病-复 发-缓解MS、继发性进行性MS和原发性进行性MS三种形式。 所有目前批准用于治疗MS的疗法是作用于降低发作的次数。这些疗法是免疫调 节剂，并且它们没有起到从根本上改变MS进程的作用，而是提供降低复发和减缓疾病进展 的适度效果，如通过扩展失能状态量表（EDSS)测量的。研究显示出目前的疗法将复发降 低了大约30-68%并且将经历持续失能的相对风险的复发MS病人的百分比降至30-42% 的范围内（Havrdova等（2010)Neurology74:(增补3)，S3-S7)。此外，存在处于I期临床 开发中的抗体，如BIIB033 (Biogen Idee)，其目的在于提供初步的神经保护/神经再生功 效。临床前数据表明BIIB033可以作用于修复轴突和/或髓鞘损伤（Mi等（2007)Nature Medicinel3:1228-1233)。 在许多专利申请中已经公开了组胺H3受体的拮抗剂和反向激动剂。已经鉴定出 H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统（CNS)中表达，除了在一些交感神经上，在外周组织 中具有最小的表达（Leurs等，（1998)，Trends Pharmacol. Sci. 19:177-183)。通过选择性激 动剂或组胺激活H3受体导致对各种不同神经群的神经递质释放的抑制，包括组胺能神经 兀和胆喊能神经兀（Schlicker 等，（1994)Fundam. Clin. Pharmacol. 8:128-137)。此外，体 外和体内研究已经表明H3拮抗剂可以促进与认知相关的大脑区域（如大脑皮层和海马状 突起）中的神经递质释放（Onodera等，（1998)，见：The Histamine H3receptor，编辑Leurs 和Timmerman，pp255-267，Elsevier Science B. V.)。此外，文献中的大量报道已经证明了 H3 拮抗剂（例如，硫丙咪胺（thioperamide)、clobenpropit、ciproxifan 和 GT-2331)在哨 齿动物模型（包括五种选择任务、目标识别、高架十字迷宫、新任务的获得和被动回避）中 的认知增强性能（Giovanni 等，（1999)Behav. Brain Res. 104:147-155)。已经研究了拮抗 剂和部分激动剂用于治疗神经疾病中的认知损伤。 专利技术概沭 现在在分化中的少突细胞上发现了 H3受体。此外，作为H3受体反向激动剂起作 用的化合物已经显示出促进少突细胞前体的分化。专利技术人也已经证明H3受体的反向激动 剂可以通过提高的少突细胞前体分化来增强髓鞘再生。因此，H3受体的反向激动剂可以用 作治疗MS和其他脱髓鞘疾病的新疗法。 在本专利技术的第一个方面中，提供了一种化合物，其是用于治疗MS的H3受体的反向 激动剂，其中所述治疗减缓、停止或逆转失能的进展。在本专利技术的另一个方面中，提供了一 种化合物，其是用于减缓、停止或逆转MS中的失能进展的H3受体的反向激动剂。 在本专利技术的一个实施方案中，所述化合物是1-{6--3-批陡基} -2-批咯烧酮或其药学上可 接受的盐。 本专利技术提供了1-{6--3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其药学上可接受的盐，其用于通过每天口服施用5至500微 克的剂量来治疗人的MS。在一个实施方案中，本专利技术提供了 1-{6--3-吡啶基} -2-吡咯烷酮或其药学上可接受的盐，其 用于通过每天口服施用的10至150微克的剂量来治疗人的MS。在另一个实施方案中，本 专利技术提供了1-{6_-3-吡啶 基}-2-吡咯烷酮或其药学上可接受的盐，其用于通过每天口服给药的约80微克的剂量来 治疗人的MS。 在本专利技术的第二个方面中，提供了一种化合物，其是用于促进髓鞘再生的H3受体 的反向激动剂。 在本专利技术的一个实施方案中，所述H3受体反向激动剂是1-{6--3-吡啶基} -2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于减缓、停止或逆转多发性硬化中失能的进展的作为H3受体反向激动剂的化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：王嵘，卢宏韬，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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