一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质技术

本发明专利技术公开一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质。所述氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇的通式如式(1)所示，所述聚乙二醇修饰的生物相关物质的通式如式(2)所示，其中，X1、X2为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2为2～2000的整数；n3为1～2000的整数；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团或被保护形式；D为生物相关物质；Z1为连接基团；L4为R与生物相关物质反应后形成的残基。该具有氮原子中心的支化聚乙二醇易与底物相互作用，更利于聚乙二醇对底物的保护，更有效地改善底物在体内的状态，具有更广阔的前景。

【技术实现步骤摘要】
一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
本专利技术涉及高分子合成化学领域，具体涉及一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质。
技术介绍
聚乙二醇化(PEGylation)是药物修饰的重要手段之一。其中，官能化聚乙二醇(PEG)可以利用其含有的活性基团与药物分子(包括蛋白药物和有机小分子药物)、肽类、糖类、脂类、寡核苷酸、亲和配体、辅因子、脂质体以及生物材料等通过共价键进行偶联，实现对药物和其他生物相关物质的聚乙二醇修饰。经修饰后的药物分子将具备聚乙二醇的许多优良性质(如亲水性、柔性、抗凝血性等)。同时，由于空间排斥效应，聚乙二醇修饰后的药物避免肾小球的过滤生物反应如免疫反应，使其比未修饰的药物在血液中有着更长的半衰期。例如：Greenwald等人(J.Org.Chem.1995,331-336)通过与聚乙二醇偶联的手段修饰紫杉醇，增加其水溶性。但是在不减少药物活性的前提下，需要足够大分子量的聚乙二醇来充分改善药物在体内的状态，增强亲水性、延长半衰期、提高抗免疫性等，而在蛋白质和其他生物分子中，可用于修饰的活性官能团比较少，为了获得足够大分子量的聚乙二醇，蛋白质与聚乙二醇的连接就显得特别的重要。相对于相同分子量的线性聚乙二醇，由于具有特殊的分子形态，带支链的聚乙二醇可以在药物的表层形成一层伞形的保护层，增大了药物分子周围的空间位阻，比线性聚乙二醇能更有效地阻止体内其它大分子物质对药物的进攻，减少了药物在生物体内失活或被酶水解的程度，延长了药物在体内的作用时间。自1995年，Monfardini将两根线性甲氧基聚乙二醇分别接到赖氨酸的两个氨基上得到两臂的分叉型(V型)聚乙二醇，再将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活性酯，并用于蛋白质修饰研究(BioconjugateChem.1995,6,62-69)以后，这种方法被推广为最普遍的制备单一官能化的支化聚乙二醇及其药物衍生物的方法，并已经在三种商业化的药物中得到应用。除此以外，可以通过含有多羟基的小分子引发剂进行引发环氧聚合得到产物制备支化聚乙二醇，一般地，多羟基的小分子引发剂的支化中心为碳原子。由于碳原子的反应活性不高，限制了小分子引发剂的制备，从而限制了支化聚乙二醇的种类和使用。因此，有必要开发易于制备的、丰富多样且参数可控的单一官能化支化聚乙二醇及其制备方法。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术开发一种以氮原子为支化中心的单一官能化的支化聚乙二醇的制备方法和应用，该方法改变了传统与碳原子为支化中心的模式，提供更容易制备、更丰富多样的支化聚乙二醇的制备方法。本专利技术的上述目的通过如下技术方案予以实现：一种单一官能化的支化聚乙二醇，所述单一官能化的支化聚乙二醇的通式如式(1)所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基，且在同一分子中，可以彼此相同或不同；n1、n2各自独立地为2～2000的整数，n3为1～2000的整数且在同一分子中，n1、n2、n3可以彼此相同或不同；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的、中心氮原子与聚乙二醇单元之间的连接基团，且在同一分子中，可以彼此相同或不同；R为功能性基团或其被保护形式。一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，所述聚乙二醇修饰的生物相关物质的通式如式(2)所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2各自独立地为2～2000的整数，n3为1～2000的整数且在同一分子中，n1、n2、n3；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；q为0或1；D为生物相关物质；Z1为连接基团，能与生物相关物质反应的官能团通过连接基团Z1连接于对称轴聚乙二醇主链上并与生物相关物质发生化学反应，形成残基L4。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：第一：充分利用氮原子的高反应活性，更高效、更灵活的得到种类多样的小分子引发剂，丰富了支化聚乙二醇的种类，具有更广阔的发展空间；第二：氮原子中心的支化聚乙二醇充分利用了氮原子的高反应活性，避免了需要额外引入支化活性点的弊端，减少了支化聚乙二醇的制备流程，工艺更加简单，有利于降低成本；第三：在生物相关物质修饰中，氮原子易与底物通过氢键等方式相互作用，强化了聚乙二醇对生命相关物质的保护，更有效的改善底物在体内的状态。具体实施方式本专利技术中，所涉及的烃基是指由烃所形成的残基，没有特别指出的情况下，特指一价烃基。所述“烃”为由碳原子和氢原子组成的碳氢化合物，可以为饱和烃，也可以为不饱和烃，可以为不含芳环结构，也可以含有芳环结构。没有特别定义的情况下，烃的结构没有的特别限定，可以为直链结构、含侧链基团支链结构、含环状结构等形式。相应地，本专利技术中的亚烃基也没有特别限制，只要为碳氢化合物即可；包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构；可以含有或不含亚芳基，所述亚芳基例如苯撑(如)、亚苄基(包括但不限于等)；可以含有或不含亚环烃基(例如)；可以含有或不含取代基或侧基，所述侧基包括但不限于直链支链(如)或环状结构(如)；没有特别定义的情况下，亚烃基中连接其它基团的两个位置没有特别限定，例如苯撑可以包括对苯撑、邻苯撑、间苯撑，例如亚丙基可以包括1,3-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基等。其中，饱和烃称为“烷烃”，对应烷基。含环状结构的饱和烃称为“环烷烃”，对应环烷基。来源于芳香族化合物的烃基称为“芳基”。芳基取代的烃称为“芳烃”，对应芳烃基。芳基取代的烷烃称为“芳烷烃”，对应芳烷基。对于含环状结构的化合物，包括但不限于环烃、环烷烃、不饱和环烃、芳族化合物、芳烃、芳烷烃、多环化合物、桥环化合物、稠合环化合物等。其中，当一个或多个成环碳原子被非碳的杂原子代替可形成杂环，例如杂环烃(对应环烃、杂环基)、杂芳烃(芳烃、杂芳基)、苯并杂环等等。所述杂原子包括但不限于O、N、S、P、Si、F、Cl、Br、I等。所述的杂环烃、杂芳烃、苯并杂环包括但不限于四氢呋喃、四氢吡喃、呋喃、咪唑、三氮唑、吡唑、吡咯、吡啶、吡嗪、哒嗪，嘧啶、恶唑、异恶唑、噻吩、噻唑、吲哚、吲唑、喹唑啉、苯并三唑、苯并吡喃、苯并噻吩等。不含芳环的不饱和烃基对其不饱和度以及价键种类没有特别限定，包括但不限于烯烃、炔烃、二烯烃等等。上述烃、烷烃、环烷烃、芳烃、芳烷烃、杂环烃、杂芳烃、烯烃、炔烃、二烯烃等中的一个或多个氢原子可以被其它含杂原子或不含杂原子的基团所取代，依次对应取代的烃、取代的烷烃、取代的环烷烃、取代的芳烃、取代的芳烷烃、取代的杂环烃、取代的杂芳烃、取代的烯烃、取代的炔烃、取代的二烯烃等等。不含杂原子的取代基包括但不限于直链、支链或含环状结构的烃基、环烃基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烃基、芳烷基等基团，例如可以为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苄基、对甲基苯基、丁基苯基、炔基等。含杂原子的取代基没有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚乙二醇的通式如式(1)所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2各自独立地为2～1000的整数，n3为1～2000的整数，且在同一分子中，n1、n2、n3可以彼此相同或不同；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团或其被保护形式。

【技术特征摘要】
1.一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚乙二醇的通式如式(1)所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2表示两个分支链的聚合度，n3表示具有活性官能团主链的聚合度，且在同一分子中，n1、n2、n3可以彼此相同或不同，n1、n2各自独立地满足5～2000，n3满足1～2000；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R含有发光基团或靶向分子；其中，R的结构表示为q为0或1；Z1、Z2为R中连接主链聚乙二醇聚合单元的连接基，各自独立地为在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的二价连接基；R0、R02各自独立地为R中的发光基团或靶向基团；当R中含有发光基团时，R选自类J中任一种类别中的任一种结构，类J：2.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述X1、X2各自独立地为甲基、乙基、丙基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基；且在同一分子中，可以相同也可以不同。3.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构，且在同一分子中，L1、L2、L3可以彼此相同也可以不同。4.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地具有1至20个碳原子。5.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为亚烷基或取代的亚烷基，或为含双键、三键、碳环、杂环、取代的双键、取代的碳环中任一种或任两种或两种以上组合的二价连接基，或为含有氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、硅原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺基中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基。6.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合：-(R5)r1-、-(R5)r1-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)NH-(R6)r2-、-(R5)r1-NHC(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2-N(-R7)-CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-S-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-NHC(＝O)CH2-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH2C(＝O)NH-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-S-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-S-、其中，r1和r2各自独立地为0或1；R5、R6各自独立地为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的具有1～20个碳原子的亚烃基；且在同一分子中，R5、R6可以彼此相同，也可以不同；R5、R6为直链、支化或含环状结构；可以含亚芳基，也可以不含亚芳基；R7为氢原子、氨基保护基、C1-10烃基、C1-10杂烃基或C1-10取代的烃基；R8、R9各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-10烃基、C1-10杂烃基或C1-10取代的烃基；且在同一分子中，R8、R9可以彼此相同，也可以不同；所述R13为氢原子、卤素原子、C1-10烃基、C1-10杂烃基或C1-10取代的烃基；所述M4为位于环上的碳原子或杂原子；所述Q2为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；当Q2处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。7.根据权利要求6所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合：亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2-N(-R7)-CH2-、-S-、-S-S-、-NHC(＝O)CH2-S-、-S-CH2C(＝O)NH-、-C(R8)＝C(R9)-、-C≡C-、-S-CH2C(＝O)NH-、-C(R8)＝C(R9)-、-C≡C-、所述R5、R6各自独立地为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基或苄基取代的甲撑；所述R7为氢原子、仲胺基保护基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、C1-10取代的烷基、C3-10取代的环烷基、取代的芳烷基、C1-10取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；所述R8、R9各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、C1-10取代的烷基、C2-10取代的炔基、C3-10取代的环烷基、取代的芳基、C1-10取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；所述R13、R14各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、乙酰基氧基、苯酰基氧基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、C1-10取代的烷基、C2-10取代的烯基、C2-10取代的炔基、C3-10取代的环烷基、取代的芳基、C1-10取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；在同一分子中，R13、R14可以彼此相同或不同；所述M2为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；所述Q2为氢原子、硝基、含硝基的取代基、含羰基的取代基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环烷基、环丙基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、烷氧基、杂烷氧基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、苯氧基、氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基或碘代烷基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。8.根据权利要求7所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述R7为氢原子或甲基；所述R8、R9各自独立地选自氢原子、甲基、氟原子或氯原子。9.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自以下类I～类J中任一种类别中的任一种结构：类I：其中，M2和M3中任一个为另一个为OH，或类J：上述类I～类J中：Z1为光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的亚烃基或含杂原子的二价连接基；当R为I2、J3或J6时，Z1的端基与R0的端基构成的连接基不为-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-中的任一种。10.根据权利要求1所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自以下类I～类J中任一种类别中的任一种结构：类I：或类J：其中，M2和M3中任一个为另一为OH；Z3为Z4为Z5为Z6为Z2为光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的亚烃基或含杂原子的二价连接基；当q＝1，当R02与Z2连接的端基为与亚烷基、取代的亚烷基、亚苯基、取代的亚苯基或环上的饱和碳原子或氮原子直接连接的羰基、氧基、或酰胺键时，且当Z2与R02连接的端基为羰基、氧基、硫代羰基或酰胺键时，Z2的端基与R02的端基构成的连接基不为-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-中的任一种。11.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述Z1、Z2各自独立地为具有0至20个碳原子，且各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构。12.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述Z1、Z2各自独立为亚烷基、亚芳基或含有氧原子、硫原子、氮原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺基、三氮唑、4,5-二氢异恶唑中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基，或为源自环烃基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂烃基、取代的环烃基、取代的烯烃基、取代的炔烃基、取代的杂烃基中任一种及任两种或两种以上组合的二价连接基。13.根据权利要求12所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述Z1、Z2各自独立为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、含醚键的二价连接基或含羰基的二价连接基。14.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，其特征在于，所述n1、n2各自独立地满足5～1000。15.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，其特征在于，所述n1、n2各自独立地满足20～500。16.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，其特征在于，所述n1、n2满足各自独立地50～500。17.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，其特征在于，所述n3满足5～1000。18.根据权利要求1所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质，其特征在于，所述n3满足5～500。19.一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚乙二醇的通式如式(1)所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2表示两个分支链的聚合度，n3表示具有活性官能团主链的聚合度，且在同一分子中，n1、n2、n3可以彼此相同或不同，n1、n2各自独立地满足2～1000，n3满足1～2000；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团或其被保护形式；其中，R的结构表示为q为0或1；Z1、Z2为R中连接主链聚乙二醇聚合单元的连接基，各自独立地为在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的二价连接基；R0、R02各自独立地为R中的功能性基团或其被保护形式；且R选自以下任一种类别中的任一种结构：类A：或类B：或类C：或类D：或类E：或类F：或类G：其中，当R为F6、F7、F8、G9或G10时，Z1的端基与R0的端基构成的连接基不为-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-中的任一种；Y1为具有1至10个碳原子的烃基或含氟原子的具有1至10个碳原子的烃基；W为F、Cl或I；W2为F、Cl、Br或I；R2为所述D7中的端基；R2具有1～10个碳原子；R2为烃基、杂烃基或取代的烃基，且在同一分子中可以彼此相同或不同；R3为具有1～10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基；D11中，R3含有羰基；R4为具有1～10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基；R3、R4各自独立，且在同一分子中，R4与R3可以彼此相同，也可以不同；F2选自以下任一结构：F3选自以下任一结构：当q＝1，当R02与Z2连接的端基为与亚烷基、取代的亚烷基、亚苯基、取代的亚苯基或环上的饱和碳原子或氮原子直接连接的羰基、氧基、或酰胺键时，且当Z2与R02连接的端基为羰基、氧基、硫代羰基或酰胺键时，Z2的端基与R02的端基构成的连接基不为-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-中的任一种；R8、R9、R10、R11、R12为双键上的取代基，且各自独立地具有0至10个碳原子；R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为氢原子、卤素原子或烃基、杂烃基或取代的烃基；且在同一分子中，R8、R9、R10、R11、R12可以彼此相同，也可以不同；Q为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；当Q处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合；M为位于环上的碳原子或杂原子；M1为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；PG2为巯基保护基，巯基保护后的结构表示为SPG2；PG3为炔基保护基；PG4为羟基保护基，羟基被保护后的结构表示为OPG4；PG5为氨基保护基，氨基被保护后的结构表示为NPG5。20.根据权利要求19所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自以下任一种类别中的任一种结构：类A：或类B：或类C：或类D：或类E：或类F：或类G：21.根据权利要求19所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述X1、X2各自独立地为甲基、乙基、丙基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基；且在同一分子中，可以相同也可以不同。22.根据权利要求19所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构，且在同一分子中，L1、L2、L3可以彼此相同也可以不同。23.根据权利要求19所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地具有1至20个碳原子。24.根据权利要求19所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为亚烃基或取代的亚烃基，或为含双键、三键、碳环、杂环、取代的双键、取代的碳环中任一种或任两种或两种以上组合的二价连接基，或为含有氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、硅原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺基中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基。25.根据权利要求19所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合：-(R5)r1-、-(R5)r1-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝O)NH-(R6)r2-、-(R5)r1-NHC(＝O)-(R6)r2-、-(R5)r1-NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2-N(-R7)-CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-S-(R6)r2-、-(R5)r1-C(＝S)-(R6)r2-、-(R5)r1-NHC(＝O)CH2-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH2C(＝O)NH-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)＝C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-S-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-S-、其中，r1和r2各自独立地为0或1；R5、R6各自独立地为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的具有1～20个碳原子的亚烃基；且在同一分子中，R5、R6可以彼此相同，也可以不同；R5、R6为直链、支化或含环状结构；可以含亚芳基，也可以不含亚芳基；R7为氢原子、氨基保护基、C1-10烃基、C1-10杂烃基或C1-10取代的烃基；R8、R9各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-10烃基、C1-10杂烃基或C1-10取代的烃基；且在同一分子中，R8、R9可以彼此相同，也可以不同；所述R13为氢原子、卤素原子、C1-10烃基、C1-10杂烃基或C1-10取代的烃基；所述M4为位于环上的碳原子或杂原子；所述Q2为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；当Q2处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合。26.根据权利要求25所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合：亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2-N(-R7)-CH2-、-S-、-S-S-、-NHC(＝O)CH2-S-、-S-CH2C(＝O)NH-、-C(R8)＝C(R9)-、-C≡C-、-S-CH2C(＝O)NH-、-C(R8)＝C(R9)-、-C≡C-、所述R5、R6各自独立地为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基或苄基取代的甲撑；所述R7为氢原子、仲胺基保护基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、C1-10取代的烷基、C3-10取代的环烷基、取代的芳烷基、C1-10取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；所述R8、R9各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、C1-10取代的烷基、C2-10取代的炔基、C3-10取代的环烷基、取代的芳基、C1-10取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；所述R13、R14各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、乙酰基氧基、苯酰基氧基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、C1-10取代的烷基、C2-10取代的烯基、C2-10取代的炔基、C3-10取代的环烷基、取代的芳基、C1-10取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；在同一分子中，R13、R14可以彼此相同或不同；所述M2为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；所述Q2为氢原子、硝基、含硝基的取代基、含羰基的取代基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环烷基、环丙基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、烷氧基、杂烷氧基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、苯氧基、氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基或碘代烷基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。27.根据权利要求26所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述R7为氢原子或甲基；所述R8、R9各自独立地选自氢原子、甲基、氟原子或氯原子。28.一种具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述单一官能化聚乙二醇的通式如式(1)所示：其中，X1、X2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基；n1、n2表示两个分支链的聚合度，n3表示具有活性官能团主链的聚合度，且在同一分子中，n1、n2、n3可以彼此相同或不同，n1、n2各自独立地满足5～2000，n3满足1～2000；L1、L2、L3为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下稳定存在的连接基团；R为功能性基团或其被保护形式；其中，R的结构表示为q为0或1；R0、R02各自独立地为R中的功能性基团或其被保护形式；Z1、Z2为R中连接主链聚乙二醇聚合单元的连接基，各自独立地为在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的二价连接基；且所述Z1、Z2为亚芳基，或为源自环烃基、芳基、杂环烃、杂芳基、取代的环烃基、取代的杂环烃、取代的杂芳基中任一种及任两种或两种以上组合的二价连接基。29.根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述X1、X2各自独立地为甲基、乙基、丙基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基；且在同一分子中，可以相同也可以不同。30.根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为直链结构、支链结构或含环状结构，且在同一分子中，L1、L2、L3可以彼此相同也可以不同。31.根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地具有1至20个碳原子。32.根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述L1、L2、L3各自独立地为亚烃基或取代的亚烃基，或为含双键、三键、碳环、杂环、取代的双键、取代的碳环中任一种或任两种或两种以上组合的二价连接基，或为含有氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、硅原子、醚键、羰基、酰胺基、硫醚键、硫代羰基、氨基、仲胺基、叔胺基中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基。33.根据权利要求28所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自以下类A～类H中任一种类别中的任一种结构：类A：或类B：或类C：或类D：或类E：或类F：或类G：或类H：上述类A～类H中：Z1为光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的亚烃基或含杂原子的二价连接基；当R为F5、F6、F7、F8、G9或G10时，Z1的端基与R0的端基构成的连接基不为-C(＝O)-O-、-C(＝S)-O-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝S)-O-、-O-C(＝O)-、-S-C(＝O)-中的任一种；Y1为具有1至10个碳原子的烃基或含氟原子的具有1至10个碳原子的烃基；W为F、Cl、Br或I；W2为F、Cl、Br或I；R2为所述D7中的端基或二价连接基；R2具有1～10个碳原子；当R2为端基时，R2为烃基、杂烃基或取代的烃基，且在同一分子中可以彼此相同或不同；当R2为二价连接基时，R2为源自烃基、杂烃基、取代的烃基中任一种基团的二价连接基，此时参与成环；R3为具有1～10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基；R4为具有1～10个碳原子的烃基、杂烃基或取代的烃基；R3、R4各自独立，且在同一分子中，R4与R3可以彼此相同，也可以不同；R8、R9、R10、R11、R12为双键上的取代基，且各自独立地具有0至10个碳原子；R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为氢原子、卤素原子或烃基、杂烃基或取代的烃基；且在同一分子中，R8、R9、R10、R11、R12可以彼此相同，也可以不同；Q为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；当Q处于环上时，可以是一个或多个；当为多个时，可以为相同结构，也可以为两种或两种以上不同结构的组合；M为位于环上的碳原子或杂原子；M1为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团；PG2为巯基保护基，巯基保护后的结构表示为SPG2；PG3为炔基保护基；PG4为羟基保护基，羟基被保护后的结构表示为OPG4；PG5为氨基保护基，氨基被保护后的结构表示为NPG5。34.根据权利要求33所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述Y1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或4-(三氟甲氧基)苯基；所述W为Br或Cl；所述W2为I；所述R2可以含有杂原子，也可以不含杂原子；当R2为烃基或含杂原子的烃基时，R2为烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、烯基取代的烃基、杂烷基或杂芳基；当R2为亚烃基或含杂原子的二价连接基时，R2为源自烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、杂烷基、杂芳基中任一种或任两种或两种以上组合的二价连接基；所述R3、R4各自独立地为烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、烯基、取代的烯基、杂烷基或杂芳基；所述R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基苯甲酰氧基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂烷基或取代的杂芳基；其中，取代基为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基；所述Q为氢原子、卤素原子或具有0至10个碳原子的含硝基的取代基、含羰基的取代基、烷基、芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、烯基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂烷基、取代的杂环基、取代的杂芳基或取代的烯基；所述M为位于环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子；所述M1为氢原子或具有1～10个碳原子的烃基、杂烃基、取代的烃基或取代杂烃基。35.根据权利要求34所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述Y1为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基或乙烯基；所述R2为烃基或含杂原子的烃基时，其选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、苄基、对甲基苯基、丁基苯基、烯丙基、丙烯基、对硝基苯基、邻硝基苯基中的任一种；所述R2为亚烃基时，其选自亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基中任一种或任两种组合的亚烷基；所述R3、R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、苄基、对甲基苯基、丁基苯基、烯丙基、对硝基苯基或邻硝基苯基；所述R8、R9、R10、R11、R12各自独立地为氢原子、甲基或氟原子；所述Q为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、卤代烷、烷氧基、含羰基的取代基或含硝基的取代基；所述M1为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、苄基、苯基、对甲基苯基、丁基苯基、烯丙基、丙烯基、对硝基苯基、邻硝基苯基或吡啶基。36.根据权利要求33所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述R2为甲基，苄基，或亚甲基、1,2-亚乙基中的任一种或其组合；所述R3、R4各自独立地为甲基或苄基；所述Q为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲基氧基羰基；所述M1为氢原子、甲基、苯基或吡啶基。37.根据权利要求33所述具有氮原子支化中心的单一官能化聚乙二醇，其特征在于，所述巯基被保护后的结构SPG2为硫醚、二硫醚、硅基硫醚或硫代酯；所述炔基保护基PG3为硅基；所述羟基被保护后的结构OPG4为醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯；所述氨基被保护后的结构NPG5为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚。38.根据权利要求28所述单一官能化的支化聚乙二醇，其特征在于，所述R选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁文桂，刘超，廖金城，闫策，周纯，袁金春，
申请(专利权)人：厦门赛诺邦格生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35