ACC抑制剂和其用途制造技术

本发明专利技术提供适用作乙酰基CoA羧化酶ACC抑制剂的化合物，具体而言是噻吩并嘧啶衍生物，其医药组合物以及使用其治疗个体的例如肥胖症、血脂异常、高脂质血症、真菌、寄生虫或细菌感染的ACC介导的病症的方法。本发明专利技术进一步提供一种抑制植物中的ACC的方法，其包含使所述植物与抑制剂化合物接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACC抑制剂和其用途相关申请案的交叉引用本专利技术主张2011年11月11日申请的美国临时专利申请案第61/559,023号、2012年3月23日申请的美国临时申请案第61/615,092号、2012年5月25日申请的美国临时专利申请案第61/651,878号和2012年7月25日申请的美国临时专利申请案第61/675,513号的优先权，所述申请案各自的全文因此以引用的方式并入本文中。
技术介绍
肥胖症为庞大群体的健康危机。由每个成人所损失的品质调整生命年数测量的肥胖症的健康负担已超过吸烟，从而成为最严重的、可预防的死因。在美国，约34％的成人患有肥胖症，从1999年的31％和1960年到1980年的约15％上升。肥胖症增加所有年龄和所有种族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖症还导致社会贬低和歧视，此显著降低生活品质。因肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医疗帐单方面花费超过1500亿美元。此外，约一半肥胖群体和25％一般群体患有代谢综合症，也就是说，与腹部肥胖症、高血压、血浆三酸甘油酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抗性相关的病状，其增加2型糖尿病(T2DM)、中风和冠状动脉性心脏病的风险。[哈伍德(Harwood)，治疗靶标专家评论(ExpertOpin.Ther.Targets)9：267，2005]。饮食和运动即使当结合当前药物疗法使用时，也不会提供长期健康效益所需的可持续性减重。当前，在美国仅批准使用少数抗肥胖症药物，脂肪吸收抑制剂罗氏鲜(orlistat，)、5-HT2C拮抗剂罗卡西林(lorcaserin，)和组合疗法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate，)。令人遗憾的是，较差功效和不良胃肠副作用限制罗氏鲜的使用。手术可能有效，但限于具有极高身体质量指数(BMI)的患者，并且较低手术处理量使此模态的影响限于每年约20万患者。大多数在临床开发中的肥胖症药物经设计以在CNS中经中枢作用减少热量摄取(例如减食欲药和饱感剂)。然而，因CNS活性剂的中等功效和所观测/潜在的副作用型态，FDA对其采取不利定位。持续并且渐增的肥胖症问题和当前缺乏治疗其的安全并且有效的药物突出强调了对用以治疗此病状和其根本原因的新药物的迫切需要。
技术实现思路
现已发现，本专利技术化合物和其医药学上可接受的组合物可有效作为乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂。所述化合物具有通式I：或其医药学上可接受的盐，其中各变数如本文所定义和描述。本专利技术化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗多种与调控脂肪酸的产生或氧化相关的疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文所述者。本专利技术所提供的化合物还适用于研究生物和病理现象中的ACC酶；研究存在于脂质生成组织中的细胞内信号转导路径；和在活体外或活体内比较性评估脂肪酸含量的新ACC抑制剂或其它调控剂。附图说明图1描绘化合物I-158对ACC1和ACC2的酶抑制曲线。图2描绘化合物I-97的热转移分析的结果。图3描绘化合物I-1、I-158、I-174和索拉苯A的热转移分析的结果。图4描绘化合物I-158、I-174和CP640186的[14C]乙酸盐并入HepG2细胞分析的结果。图5描绘I-158和索拉苯A的LnCAP癌细胞存活力分析的结果。图6描绘在活体外化合物I-181对ACC1和ACC2的酶抑制曲线。图7描绘由[14C]-乙酸盐并入所测量的化合物I-181对Hep-G2细胞中的脂肪酸合成的抑制。图8描绘化合物I-181对大鼠中的脂肪酸合成的抑制，其展示ED50小于0.3mg/kg。图9描绘使用剂量为每公斤体重30毫克和100毫克的化合物I-181测量大鼠中CO2产生量与O2消耗量的比率的呼吸商(RQ)研究的结果。图10描绘使用剂量为每公斤体重3毫克、10毫克和30毫克的化合物I-181测量大鼠中CO2产生量与O2消耗量的比率的呼吸商(RQ)研究的结果。图11描绘高脂肪膳食诱发的肥胖症(DIO)增重实验的结果，在所述实验中用3、10或30mg/Kg的I-181处理大鼠。图12描绘胰岛素含量降低实验的结果，在所述实验中用3、10或30mg/Kg的I-181处理在高脂肪膳食诱发的肥胖症(DIO)饮食状态下的大鼠。图13描绘肝脏胆固醇和三酸甘油酯测量实验的结果，在所述实验中用3、10或30mg/Kg的I-181处理在高脂肪膳食诱发的肥胖症(DIO)饮食状态下的大鼠。图14描绘测量在给予化合物I-246之后在野生型和p53突变型肝细胞肿瘤株(HepG2和HepB3)中诱导细胞死亡的实验的结果。图15描绘测量在给予化合物I-159或索拉苯A之后在雄激素敏感性人类前列腺腺癌(LNCaP)肿瘤株中的细胞死亡的实验的结果。图16描绘测量在给予化合物I-278之后大鼠中的脂肪酸(FA)合成的实验的结果。这些结果显示FA合成随剂量变化而降低。具体实施方式1.本专利技术化合物的一般描述：在某些实施例中，本专利技术提供ACC抑制剂。在一些实施例中，所述化合物包括式I化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：X为-O-、-S-或-NR-；R1为氢或C1-4脂肪族，任选经一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R取代；R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R或-SO2R或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环；或R1与R2一起形成任选经取代的4-7元部分不饱和碳环稠环或杂环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；各R独立地为氢、氘，或任选经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环；L1和L2各自独立地为共价键或任选经取代的1-6元直链或分支链二价烃链；R3为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R，或任选经取代的选自苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基的环；R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：X为‑O‑、‑S‑或‑NR‑；R1为氢或C1‑4脂肪族，任选经一个或多个卤素、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R或‑SO2R取代；R2为卤素、‑R、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R或‑SO2R或Hy，其中Hy选自具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳香族环，或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳香族环；或R1与R2一起形成任选经取代的4‑7元部分不饱和碳环稠环或杂环稠环、苯并稠环或5‑6元杂芳基并稠环；各R独立地为氢或任选经取代的选自以下各项的基团：C1‑6脂肪族、3‑8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8‑10元双环芳香族碳环；具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳香族环，或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳香族环；L1和L2各自独立地为共价键或任选经取代的1‑6元直链或分支链二价烃链；或亚环丙基、亚环丁基或氧杂环丁烷基；R3为氢、卤素、‑CN、‑OR、‑SR、‑N(R)2、‑N(R)C(O)R、‑C(O)N(R)2、‑C(O)N(R)S(O)2R、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)C(O)OR、‑OC(O)N(R)2、‑N(R)SO2R、‑SO2N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑OC(O)R、‑S(O)R、‑SO2R、‑B(OH)2，或任选经取代的选自苯基或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳基的环；及R4为氢或任选经取代的选自以下各项的环：3‑8元单环饱和或部分不饱和碳环，具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4‑8元单环饱和或部分不饱和杂环，苯基，8‑10元双环芳基环，具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环，或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环；并且其中如果L2为共价键，那么R4不为氢；及当R2为未经取代的烷基时，基团‑L2‑R4不为烷基；以及其中‑L1‑R3合在一起不为未经取代的烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.11 US 61/559,023;2012.03.23 US 61/615,092;1.一种式IV化合物，或其医药学上可接受的盐，其中：R1为C1-4脂肪族；R2为Hy；其中Hy为噁唑基；R3为-C(O)OH；R5和R5'各自独立地为C1-6脂肪族；及R6为任选经取代的选自以下各项的基团：3-8元饱和或部分不饱和单环碳环或四氢呋喃基，其中所述取代基为羟基；各R8独立地选自-OC1-6脂肪族；以及n为0-5。2.下式化合物：或其医药学上可接受的盐。3.下式化合物：或其医药学上可接受的盐。4.下式化合物：或其医药学上可接受的盐。5.下式化合物：或其医药学上可接受的盐。6.一种组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备用于抑制患者中的ACC的药物中的用途。8.一种抑制生物样本中的ACC的体外方法，其包括使所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉尔丁·C·哈里曼，克雷格·E·马斯，詹姆斯·哈伍德，萨瑟斯·巴特，杰里米·罗伯特·格林伍德，
申请(专利权)人：尼普斯阿波罗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US