复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂及其制备方法。该控释制剂该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，该控释片的内部为片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，两个药物层分别为硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层，上下两个药物层位置处的半透膜上分别有释药小孔。本发明专利技术的缓释制剂主要解决了难溶性药物阿司匹林和水溶性药物硫酸氢氯吡格雷的同步控释问题。该系统可同时实现硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的零级释放，并获得平稳的血药浓度，能减少服药次数、降低副作用、提高患者的顺应性。

【技术实现步骤摘要】
复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂及其制备方法。
技术介绍
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病。中国心肌梗死平均发病率约为每10万人中有42人，而且随着营养状况的改善，发病率呈增长趋势。中国也是脑血栓病人高发地区，目前患病人数已超过1000万，每年新发病例约150万人，每年死亡者达100多万。在存活者中，约25%的人不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残高达40%以上。更为重要的是，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康。因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，抗血小板药一直是人们研究的热点。研制和开发新型抗血小板药物不仅可以保障人类健康、降低社会医疗成本，而且可以产生良好的经济效益。目前，应用比较广泛的血小板抑制剂有氯吡格雷(clopidogrel)、阿司匹林(aspirin,ASA,乙酰水杨酸)等。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷由法国Sanofi公司于1986年研制，临床用其硫酸氢盐，适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。硫酸氢氯吡格雷，分子式：C16H16ClNO2S•H2SO4，分子量为419.90，化学结构式如下：硫酸氢氯吡格雷是白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，原料药遇水变粘，在高湿环境中易水解，流动性差，易结块。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。阿司匹林，分子式为C9H8O4，分子量为180.16，化学结构式如下：阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷都具有抑制血小板聚集的作用，二者合用，抗血小板活性显著增强，可用于治疗血小板聚集引起的疾病，包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，其疗效确切，在全球多范围内的临床试验中得到证实，是治疗急性冠状动脉综合征的首选药物，二者制成复方制剂，利于本品临床应用，增加患者的用药依从性。国外已有上市的氯吡格雷和阿司匹林的复方薄膜衣片，如ClopivasAP®、Zogrell-A®、DuoCover®，有氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg、氯吡格雷75mg+阿司匹林150mg、氯吡格雷75mg+阿司匹林100mg及氯吡格雷100mg+阿司匹林100mg四种规格。目前市场上并未见将硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的复方组合物制成控释制剂的产品或相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂，该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，该控释片的内部为片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，两个药物层分别为硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层，上下两个药物层位置处的半透膜上分别有释药小孔。所述释药小孔的直径为0.2-0.8mm。以重量份计，硫酸氢氯吡格雷层的主要组成为硫酸氢氯吡格雷1份、释药调节剂0.05-0.2份、渗透压活性物质0.2-0.4份、润滑剂0.01-0.03份；释药调节剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，润滑剂为氢化植物油。硫酸氢氯吡格雷层中还可以根据需要加入常规量的粘合剂。以重量份计，阿司匹林层的主要组成为阿司匹林固体分散体或阿司匹林包合物1份、渗透压活性物质0.2-0.4份、润滑剂0.01-0.03份；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶。阿司匹林层中还可以根据需要加入常规量的粘合剂。以重量份计，阿司匹林固体分散体的组成为阿司匹林1份、稳定剂0.1-0.3份、载体1.5-5份，载体为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维、乳糖或甘露醇，稳定剂为酒石酸、柠檬酸中的一种或两种任意比例的混合。以重量份计，阿司匹林包合物的组成为阿司匹林1份、稳定剂0.1-0.3份、载体1.5-5份，载体为β-CD（β-环糊精）或HP-β-CD（羟丙基β环糊精），稳定剂为酒石酸、柠檬酸中的一种或两种任意比例的混合。以重量份计，助推层的组成为推动剂1份、渗透压活性物质0.5-1.5份；推动剂为分子量为3万～500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯、分子量为8万～20万的聚丙烯酸、分子量为45万～400万的羧乙烯聚合物、聚合度为200～30000的聚乙烯吡咯烷酮、分子量为200万～700万的聚氧乙烯。渗透压活性物质为乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠、氯化钾中的一种或多种。以重量份计，半透膜的组分为包衣材料1份和增塑剂0.1-0.3份；包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素或聚丙烯酸树脂中的一种，增塑剂为聚乙二醇、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或多种。制备复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂的方法，包括以下步骤：1）按比例取原料，制备阿司匹林固体分散体或阿司匹林包合物；2）将阿司匹林固体分散体或阿司匹林包合物与润滑剂、渗透压活性物质混合，压片（直接压片、采用干法制粒压片或者采用湿法制粒压片）制备阿司匹林层；3）将硫酸氢氯吡格雷、释药调节剂、渗透压活性物质、润滑剂混合，压片（直接压片或采用干法制粒压片）制备硫酸氢氯吡格雷层；4）将推动剂、渗透压活性物质混合制备助推层；5）将包衣材料、增塑剂与一定比例的溶剂混合形成包衣液；6）采用三层压片技术，依次加入阿司匹林层、助推层、硫酸氢氯吡格雷层压制得到三层片芯，使包衣液在三层片芯外包衣，干燥后包衣液形成半透膜，最后在阿司匹林层、硫酸氢氯吡格雷层位置处的半透膜上各打一个释药小孔，即得。本专利技术考虑到阿司匹林在水中的溶解度极小，先将阿司匹林制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维、乳糖、甘露醇等制备阿司匹林固体分散体，或者采用β-CD或HP-β-CD制备阿司匹林包合物，阿司匹林和载体的比例为1：2～5，以提高原料药的溶解性。然后将所制备的阿司匹林固体分散体或包合物与其余辅料混合制备阿司匹林药物层，最后再将其与助推层和硫酸氢氯吡格雷制备成复方三层渗透泵控释片。本专利技术是采用渗透泵技术，将两种药物设计成三层渗透泵控释片，其片芯由三层组成，中间层为助推层，上下分别为硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林层，片芯外包以半透膜，上下两面的药物层上各有一个释药小孔。本专利技术的缓释制剂主要解决了难溶性药物阿司匹林和水溶性药物硫酸氢氯吡格雷的同步控释问题。当水份进入到助推层后，助推层膨胀，促使两种药物分别从两个药室释放出来本文档来自技高网...

【技术保护点】
复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂，其特征在于，该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，该控释片的内部为片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，两个药物层分别为硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层，上下两个药物层位置处的半透膜上分别有释药小孔。

【技术特征摘要】
1.复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂，其特征在于，该控释制剂为复方三层渗透泵控释片，该控释片的内部为片芯，片芯外包以半透膜，片芯由中间的助推层和上下两个药物层组成，两个药物层分别为硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层，上下两个药物层位置处的半透膜上分别有释药小孔，所述释药小孔的直径为0.2mm；以重量份计，硫酸氢氯吡格雷层的主要组成为硫酸氢氯吡格雷1份、羟丙基甲基纤维素0.05-0.2份、乳糖0.2-0.4份、氢化蓖麻油0.01-0.03份；以重量份计，阿司匹林层的主要组成为阿司匹林固体分散体1份、甘露醇0.2-0.4份、滑石粉0.01-0.03份；以重量份计，阿司匹林固体分散体的组成为阿司匹林1份、柠檬酸0.1-0.3份、乳糖1.5-5份；以重量份计，助推层的组成为分子量为200万～700万...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆鹏，刘秀敏，张银杰，
申请(专利权)人：乐普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41