本发明专利技术公开了一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。通过α-酮酸酯与α,β-不饱和羟吲哚化合物在磷试剂的促进下反应得到羟吲哚螺环丙烷衍生物；本发明专利技术所用原料简单易得，稳定性好；合成的羟吲哚螺环丙烷衍生物含有多个季碳中心，且季碳原子上取代基的种类丰富，可以灵活变换；本发明专利技术所合成的化合物具有潜在药物活性，为含羟吲哚螺环丙烷结构的新型药物分子的设计合成和开发提供了候选化合物。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，属于有机合成
。通过α-酮酸酯与α,β-不饱和羟吲哚化合物在磷试剂的促进下反应得到羟吲哚螺环丙烷衍生物；本专利技术所用原料简单易得，稳定性好；合成的羟吲哚螺环丙烷衍生物含有多个季碳中心，且季碳原子上取代基的种类丰富，可以灵活变换；本专利技术所合成的化合物具有潜在药物活性，为含羟吲哚螺环丙烷结构的新型药物分子的设计合成和开发提供了候选化合物。【专利说明】
本专利技术涉及，属于有机合成
。 一种羟间哚螺环丙烷衍生物及其合成方法
技术介绍
3,3'_螺羟吲哚类化合物广泛存在于天然产物及药物分中，对这类化 合物的高效合成吸引着有机化学家浓厚的研究兴趣。羟吲哚螺环丙烷衍生物代 表了一类重要的3, 3'-螺羟吲哚化合物，这类化合物具有丰富的药物活性，如抗 癌活性（Sampson，P.B. ;etal.U.S. PatentW02010/115279Al，2010 ;Pauls，H.W.; etal. U. S. PatentW02012/048411Al，2012)，并对肥胖症及糖尿病具有较好的疗 效（Chen，L. ;etal.U.S.PatentTO2011/070039Al，2011)，同时可作为 HIV-1 非核 苷类逆转录酶抑制剂（He, Y. ;etal.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2105-2108; U. S. PatentW02004/037247Al，2004);此外这类化合物还是天然产物全合成的重要中间体 (Carreira, E. M. ；etal. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11505-11515.) 〇 鉴于此，发展高效、高选择性地合成羟吲哚螺环丙烷衍生物的方法，具有较高的应 用价值。目前主要的合成方法是过渡金属催化重氮化合物与烯烃的环化反应，包括 过渡金属催化重氮羟吲哚与活化烯的环化反应，以及过渡金属催化重氮化合物与 α，β -不饱和羟吲哚化合物的环化反应（Zhou, J. ;etal. Org. Lett. 2013, 15, 42-45 ; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8197-8200 ；Takayoshi, A. ；etal. Synlett2013, 24, 29-31 ； He, Y. ;etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2105-210.)。但由于重氮化合物一般稳 定性较差，且具有爆炸的风险，造成了这类合成方法较大的局限性。此外，近年来报道 的有机催化羟吲哚衍生物的串联环化反应，为羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成提供了另 一种有效的途径0^11?^，.￥. ;6七31^(^.5711让.〇3七31.2013,355,829-835;〇16111』111·· J. 2012, 18, 14929-14933 ；Lu, Y. ；etal. Chem. Eur. J. 2012, 18, 8315-8319 ；Bencivenni, G.； Chem. Eur. J. 2011，17, 2842-2845.)。然而，对具有多个季碳中心（尤其是具有多个全碳季 碳中心）的羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成，仍然缺乏有效的方法。最近，Maikov等人利用 有机催化α-氯代-β-二羰基化合物与靛红衍生的活化烯的环化反应，成功合成 了具有两个连续全碳季碳中心的轻 11引哚螺环丙烧化合物（Maikov, A. V. ;etal. Chem. Eur. J. 2012, 18, 14929-14933.)。然而，在该报道中，季碳原子上取代基的种类非常有限。因此， 发展从简单、稳定、易得的原料出发，合成具有多个全碳季碳中心的羟吲哚螺环丙烷衍生物 的方法，仍然是有机合成中一个值得研究并富有挑战性的课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种立体选择性合成具有三个连续手性中心，并包含两个全 碳季碳原子的羟吲哚螺环丙烷衍生物，本专利技术还提供了羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方 法。 本专利技术是采用以下技术方案实现的： -种羟吲哚螺环丙烷衍生物，具有如式I所示的结构式： 【权利要求】1. 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物，其特征在于：具有如式I所示的结构式：它是通过II :α-酮酸酯与III : α，β -不饱和羟吲哚化合物在磷试剂IV 的促进下反应得到； 式中R1，R2, R4选自烷基、芳基中的一种；R3选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种；R5选 自氢、烷基、芳基、酰基中的一种；R6, R7, R8选自二（烷基）氨基、烷氧基、芳氧基中的一种。2. -种羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：具体制备步骤如下： 将α-酮酸酯及α，β-不饱和羟吲哚化合物溶于有机溶剂中，所得反应混合物置于 低温下搅拌10?15分钟，随后将被反应溶剂稀释的磷试剂在5?15分钟内滴加至上述反 应混合物中，α -酮酸酯、α，β -不饱和羟吲哚化合物及磷试剂的摩尔投料比为1:1. 05? 1. 1:1. 05?1. 1，滴加完毕后将反应自然升温至室温，继续搅拌3?24小时，反应完成后 旋蒸除去溶剂，粗产品经200?300目硅胶柱层析纯化，采用石油醚-乙酸乙酯体积比为 15:1?5:1的混合溶液作洗脱液，梯度洗涤，得到羟吲哚螺环丙烷衍生物。3. 根据权利要求2所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶 剂包括甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的任一种。4. 根据权利要求2所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述低温采 用-45 ?-78 °C。5. 根据权利要求2所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述磷试剂 包括六甲基亚磷酰三胺、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯基膦中的任一种。6. 根据权利要求2所述羟吲哚螺环丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应溶 剂稀释的磷试剂浓度为〇. 40?0. 44mol/L。【文档编号】C07D401/06GK104098507SQ201410346966【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月21日 优先权日:2014年7月21日 【专利技术者】周荣, 孙文阳, 刘蓉芳, 李瑞丰 申请人:太原理工大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种羟吲哚螺环丙烷衍生物，其特征在于：具有如式I所示的结构式：它是通过II：α‑酮酸酯与III：α,β‑不饱和羟吲哚化合物在磷试剂IV的促进下反应得到；式中R1，R2，R4选自烷基、芳基中的一种；R3选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种；R5选自氢、烷基、芳基、酰基中的一种；R6，R7，R8选自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基中的一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周荣，孙文阳，刘蓉芳，李瑞丰，
申请(专利权)人：太原理工大学，
类型：发明
国别省市：山西;14
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