一种双特异性抗体形式，其缺少活性Fc部分，包含用于死亡受体的单价结合位点和用于B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点，其用于治疗或预防B细胞介导的自身免疫性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】一种双特异性抗体形式，其缺少活性Fc部分，包含用于死亡受体的单价结合位点和用于B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点，其用于治疗或预防B细胞介导的自身免疫性疾病。【专利说明】医疗用途的双特异性抗体
本专利技术涉及双特异性抗体用于B细胞依赖性自身免疫疾病的新医疗用途，所述双 特异性抗体不具有Fc部分或具有受损的Fc部分，并具有用于死亡受体的单价结合位点以 及用于在B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点。
技术介绍
⑶95/Fas/Apo-l是能够诱导人类细胞凋亡的细胞表面受体。类似于这种受体的生 理性配体，CD95L、激动性抗CD95抗体可诱导凋亡，如果与CD95以多聚体形式结合，例如作 为五聚体IgM或自聚集IgG3。或者，抗⑶95抗体可由附近的细胞上的Fc受体交联,或由二 级抗体交联，以获得激动活性。 许多肿瘤细胞都表达⑶95,因此，初步鉴定出原型⑶95抗体之后，使用激动性抗 CD95抗体用于肿瘤治疗已得到大力推行。但是，很快就变得明显的是，至少以其非常简单的 形式对患者施用激动性抗CD95抗体或重组CD95L，这种方法是失败的，因为许多类型的正 常细胞都表达功能性CD95并可被激动性抗体杀死。 ⑶20是许多淋巴瘤和自身免疫疾病（例如，多发性硬化症（MS)、类风湿关节炎 (RA)和系统性红斑狼疮（SLE))中涉及的B细胞的标记。 针对B细胞相关⑶20表面抗原的抗体可以以正常和恶性B细胞为目标。它 们分别成功用于治疗B细胞源性白血病和淋巴瘤以及抗体介导自身免疫疾病。利妥昔 (Rituximab)(商品名为Rituxan和MabThera)是抗⑶20蛋白的嵌合单克隆抗体。利妥昔 破坏B细胞，因此用以治疗特征为B细胞数目过多、B细胞过度活跃或B细胞功能失调的疾 病。这包括许多淋巴瘤、白血病、移植排斥和一些自身免疫紊乱。 然而，利妥昔非特异性地杀死⑶20阳性细胞，并证明在MS中临床有效，但受到副 作用损害（例如进行性多灶性脑白质病，PML)。 以前证明了双功能F(ab'）2片段（bs_F(ab'）2)对CD95和淋巴瘤细胞上的不同 目标抗原例如CD20和CD40具有特异性，其诱导对CD95和相应目标抗原呈阳性的细胞的凋 亡。表达⑶95但不表达目标抗原的淋巴瘤细胞未被杀死（Jung等人，Cancer Research (《癌 症研究》）61，1846-1848 (2001))。 Herrmann 等人（Cancer Research (《癌症研究》）68 (4) : 1221-7 (2008))评估了抗 体形式和目标抗原的性质对肿瘤细胞中选择性CD95介导的细胞凋亡的影响。 US2003/0232049A1描述了多特异性试剂用于选择性刺激细胞表面受体。双特异 性抗体被描述用以杀死癌症细胞，所述双特异性抗体由抗原结合抗体片段构成，带有用于 细胞表面受体如死亡受体例如CD95的第一结合位点和用于相同细胞目标抗原例如CD20或 ⑶40的第二结合位点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供B细胞相关疾病或紊乱特别是自身免疫疾病的选择性免疫 疗法。 可通过本专利技术要求保护的主题来实现这个目标。 本专利技术提供了一种双特异性抗体形式，其缺乏活性Fc部分，包含用于死亡受体的 单价结合位点和用于在B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点，其用于治疗或 防止自身反应性B细胞紊乱。 特别地，该抗体形式包含如图1A或图1B描绘的结构。 特别地，死亡受体选自：⑶95、TRAIL受体和TNF受体，优选⑶95。 特别地，细胞表面抗原选自：⑶19、⑶20和⑶40,优选⑶20。 根据一个特定的实施方式，该形式包含特异性结合CD95的单价结合位点和特异 性结合⑶19、⑶20或⑶40的至少一个结合位点。 根据一个特定的方面，提供了根据本专利技术使用的双特异性抗体形式，其中自身反 应性B细胞紊乱由异常、过度或不希望的免疫反应导致。特别地，待治疗的疾病由正常的、 激活的B细胞而非恶性B细胞导致。 本专利技术特别地涉及对抗自身反应性B细胞和治疗或预防与其相关的疾病状况。B 细胞源性白血病和淋巴瘤与任何其它癌症类似，与B细胞过量产生和相关疾病状况有关， 不论B细胞的特异性或反应活性如何。因此，这种白血病、淋巴瘤或癌症的预防和治疗特别 地排除在本专利技术的疾病治疗之外。 特别地，自身反应性B细胞紊乱为自身免疫紊乱，优选选自：系统性红斑狼疮、 Sjogren综合症、硬皮病、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、移植体对抗宿主疾病、皮肌炎、 I型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、阿迪森氏病、脂泄病、克罗恩病、恶性贫血、寻 常型天疱疮、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞性动脉炎、 重症肌无力、多发性硬化症（MS)，优选复发缓解型MS(RRMS)、血管球性肾炎、古德帕斯丘综 合症、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、格林-巴利综合症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神 经病、抗磷脂综合症、发作性睡病、结节病以及韦格纳氏肉芽肿。 根据本专利技术的一个具体方面，双特异性形式是重组分子，所述重组分子包含至少2 个抗体域，优选至少3、4、5、6、7或8个抗体域，以及可选的铰链区。图1B描绘了一种优选 的重组双特异性抗体形式。抗体或抗体片段可包含或由这样的抗体域和铰链区构成，优选 单克隆抗体、单克隆抗体片段或其它单克隆抗体形式，其包含天然的氨基酸序列或包含氨 基酸序列、三级结构和可选的糖基化的一种或多种突变，例如以改善与目标结合的特异性、 亲和力和/或亲合力，或改善该形式的稳定性，或提高重组分子的产生能力。 特别地，抗体域是哺乳动物来源的，例如啮齿目动物如鼠科动物，或人来源的，或 非人的哺乳动物来源的嵌合或人化抗体域。 双特异性抗体形式特别地包含至少2个结合位点，所述结合位点由互补决定区 (CDR)形成，优选由获自选自VH和VH/VL域对的抗体域的CDR形成，优选至少一个或两个VH 域和/或至少一个或两个VH/VL域对。特别地，如Jung等人在Eur J Immunol (《欧洲免疫 学杂志》)21:2431，1991中所描述的，双特异性抗体形式通过具有不同特异性的两个Fab片 段的化学杂交获得。双特异性抗体形式还可通过杂交-杂交瘤技术或重组抗体技术获得。 特别地，该形式包含至少一个VH/VL结合位点和/或scFv结合位点，以及可选的 至少一个抗体恒定域，特别是CHI、CL、CH2或CH3域。 根据一个优选的实施方式，该形式包含至少一个VH/VL抗体域对和至少一个scFv 结合位点，可选地带有任何恒定域，特别地包括CH2、CH1和CL域，其优选用作包含特异性结 合位点的可变域之间的连接物。 根据另一个优选的实施方式，该形式包含至少两个单VH抗体域，优选单VHH域。 特别地，该形式选自scFv、Fab或F(ab'）片段与一个或多个抗体可变域的组合、 F(ab'）2，以及它们的组合，优选采用至少一个抗体恒定域作为连接物。 根据一个特定的实施方式，所述形式的构造包含或由以下构成： a)由VL/VH域对和CL/CH1域对构本文档来自技高网...
【技术保护点】
缺乏一活性Fc部分的双特异性抗体形式，包含用于死亡受体的单价结合位点和用于B细胞上表达的细胞表面抗原的至少一个结合位点，用于治疗或预防自身反应性B细胞紊乱。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·容，L·格罗塞霍韦斯特，
申请(专利权)人：G·容，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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