纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用制造技术

本发明专利技术涉及一类纤细薯蓣皂苷衍生物，该化合物为式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1、R2的定义详见说明书。此外，本发明专利技术还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，主要用于抗肿瘤及相关的疾病，具有抗癌活性高、副作用小且更稳定的优点，为开发新的纤细薯蓣皂苷类抗肿瘤药物提供了一种新的途径。。

【技术实现步骤摘要】
纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用
本专利技术涉及一种关于纤细薯蓣皂苷衍生物及该衍生物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，属化工、医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有700万人死于恶性肿瘤，我国每年约有180万人死于癌症，目前国内新增肿瘤患者每年高达200万以上。由于环境污染、生活方式的改变等因素，我国恶性肿瘤死亡人数呈逐年上升趋势，癌症预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗在恶性肿瘤的三大主要治疗方法中占有重要的地位，发展速度很快。近几年，肿瘤化疗取得了相当进步，肿瘤患者生存时间明显延长，但对危害人类生命健康最严重的大部分恶性肿瘤治疗仍然未能达到满意的效果，而且现有的这些药物存在以下缺点：疗效低，副作用大，成本高，稳定性差。一些新的有更好性能的化合物仍有待开发，以期得到抗癌活性高、副作用小且更稳定的抗肿瘤化合物。纤细薯蓣皂苷(gracillin)是一甾体皂苷类天然化合物，其结构为：薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)-[β-D-葡萄吡喃糖基(1→3)]-β-D-葡萄吡喃糖。1954年由日本学者TsukamotoTakeo等首先从薯蓣科薯蓣属植物纤细薯蓣(Dioscoreagracillima)中提取分离得到。之后不断有学者从薯蓣科薯蓣属、百合科重楼属、百合科闭鞘姜属、百合科黄精姜属等其它科属植物中分离得到，并对它的生理活性进行了多方面的研究，发现该化合物在抗肿瘤、抗菌、杀灭寄生虫、溶血、降血脂、抗骨质疏松、抗突变等方面都有一定的生理活性。就纤细薯蓣皂苷在防治肿瘤方面的应用，报道较少，姚新生等在专利CN98114030中的报道，纤细薯蓣皂苷对人体9个癌系(白血病、肺癌、中枢神经瘤、结肠癌、黑色素癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌)共计55个瘤株的有较好的体外抗肿瘤活性；梅双喜等在专利CN102617698A中的报道，纤细薯蓣皂苷具有抑制小鼠Lewis肺癌、移植性肉瘤S180、移植性肝癌H22、人白血病K562细胞生长的作用，在抑制人肠癌细胞、人肾癌细胞、人前列腺癌细胞、人乳腺癌细胞肿瘤细胞方面的作用效果较佳；Ke，Hu在TheCytotoxicityofMethylProtoneogracillin(NSC-698793)andGracillin(NSC-698787),TwoSteroidalSaponinsfromtheRhizomesofDioscoreacollettiivar.hypoglauca,againstHumanCancerCellsinvitro中的报道，纤细薯蓣皂苷在体外试验对白血病、结肠癌、非小细胞肺癌,中枢神经系统癌症、前列腺癌、卵巢癌、肾癌和乳腺癌有较明显抑制作用；Haixing，Wang等在Synthesisandcytotoxicitiesoficogeninanalogueswithdisaccharideresidues中的报道，纤细薯蓣皂苷在体外对SW1990、BxPC3、Capan2、PANC1、A549、Bel7402、A2780、HCT-8和MCF-7细胞有抑制作用。所以，纤细薯蓣皂苷有一定的抗肿瘤开发前景。由于纤细薯蓣皂苷在水中溶解度低，室温下纤细薯蓣皂苷在水中的溶解度为30-50mg/L，因而将其制剂应用于人体后，主要药效成分纤细薯蓣皂苷不易被浸润和溶出，大大影响了纤细薯蓣皂苷的吸收和生物利用度。同时，从前面列举的各文献中纤细薯蓣皂苷的体内外抗肿瘤活性实验结果分析，其活性与阳性药比较并未显示显著的差异。这些问题，必然影响和限制纤细薯蓣皂苷的成药性开发评价及进展。本专利技术根据纤细薯蓣皂苷的结构特点，即具有多个可以进行修饰的化学活性位点，将纤细薯蓣皂苷进行了结构修饰，得到了一系列或提高其水溶性、或改善其抗肿瘤活性的衍生物。
技术实现思路
：一种纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于，如通式Ⅰ:或其药学上可接受的盐，其中：R1、R2选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、特戊酸基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、苄基或取代苄基、甲磺酰基、异丁酰基、三苯基甲烷基、磺酰基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基(DMTr)、叔丁基二苯基硅烷基(OTBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(OTBDMS)、三甲基硅烷基(OTMS)、三异丙基硅烷基(OTIPS)、三羟甲基甲胺基乙磺酸基(OTES)、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，当R1＝R2时，选自苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、异丁酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其中，在R1、R2不同时为H的情况下，当R1为H、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、特戊酸基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基(DMTr)、三苯基甲烷基、甲磺酰基、磺酰基时，R2选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、苄基或取代苄基、叔丁基二苯基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、三氟乙酰基。所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其中，当R1选自氯乙酰基、溴乙酰基、叔丁基二苯基硅烷基、三氟乙酰基、二甲基叔丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基等芳香环及杂环乙酰基时，R2选自1-10个C的酰基、苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、1-10个C的烷基。所述的纤细薯蓣皂苷衍生物可与碱形成盐：如无机碱金属锂、钠、钾等，碱土金属如钡、钙等，或其它金属如镁、铝等；也可与有机碱形成盐，如二环己基胺、胍或三乙胺；也可与碱性氨基酸形成盐：如赖氨酸、精氨酸；同时，所述的衍生物含有碱性基团可与有机酸如低级烷基磺酸、芳基磺酸、有机羧酸、氨基酸等和无机酸形成衍生物的盐，如枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐。所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，在制备具有抗肿瘤活性药物的应用中，可利用本专利技术所述纤细薯蓣皂苷类衍生物及其盐类和溶剂合物为活性成分制备相关抗肿瘤药物。所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入矫味剂、甜味剂等，以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射剂等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。实施专利技术的最佳方式：根据本专利技术通式Ⅰ的合成路线并结合实施例对专利技术做进一步的说明，但并非限制本专利技术的范围。实施例1.合成纤细薯蓣皂苷-1(化合物1)将0.5g(0.57mmol)纤细薯蓣皂苷溶解于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，慢慢加入0.48g(20.35mmol)氢化钠，加毕，反应1h，在冰浴条件下，加入0.18g四丁基溴化铵，滴加1.74g(10.18mmol)溴化苄，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。向反应液中加水，乙酸乙酯萃取2次，有基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于，如通式Ⅰ：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R2选自H、1‑10个C的烷基、1‑10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、特戊酸基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、苄基或取代苄基、甲磺酰基、磺酰基、4,4'‑二甲氧基三苯基甲烷基（DMTr）、叔丁基二苯基硅烷基（OTBDPS）、三苯基甲烷基、叔丁基二甲基硅烷基（OTBDMS）、三甲基硅烷基（OTMS）、三异丙基硅烷基（OTIPS）、三羟甲基甲胺基乙磺酸基（OTES）、3‑吲哚乙酰基、α‑萘乙酰基及芳香环乙酰基。

【技术特征摘要】
1.一种由通式（Ⅰ）代表的纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于：式（Ⅰ）中，R1=R2，选自苄基、苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基、异丁酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基；或者，式（Ⅰ）中，R1为H、对甲苯磺酰基、特戊酸基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基、三苯基甲烷基、甲磺酰基、磺酰基，R2为H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、苄基、叔丁基二苯基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、三氟乙酰基，R1、R2不同时为H，并且除去R1为H且R2为乙酰基时所限定的化合物；或者，式（Ⅰ）中，R1选自氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基，R2选自苄基、苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、3,5-二硝基苯甲酰基。2.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱兆云，梅双喜，徐明，苏梅，吴德松，崔涛，孙敏，
申请(专利权)人：云南省药物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53