作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物制造技术

本发明专利技术公开了作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物，包括式I的新化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术公开了作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物，包括式I的新化合物：【专利说明】作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物 申请人:：思研（SRI)国际，加利福尼亚州门洛帕克市（Menlo Park，CA) 专利技术人：P ·马德瑞德，加利福尼亚州萨拉托加市（Saratoga，CA)，美国公民 S ·肖帕，加利福尼亚州山景城（Mountain View, CA)，印度公民 K ·莱恩，加利福尼亚州森尼维耳市（Sunnyvale, CA)，美国公民 G ·库佩，加利福尼亚州特雷西市（Tracy，CA)，美国公民 该项目由国家过敏症与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的奖金 R56AI090817、国立卫生研究院（National Institutes of Health)和国家过敏症与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的合约 HHSN266200600011C(N01-AI-60011)和卫生与公众服务部（D印artment of Health and Human Services)/NIAID第P197481号拨款赞助；政府对本专利技术享有一定 权利。 本申请要求2011年12月7日提交的第61567829号美国专利申请的优先权。 简介 当前，新结核病（TB)药物的研发（R&D)渠道不足以解决出现的抗药菌株。因此， 迫切需要用可能减缓额外抗药性的新治疗方法填补早期的药物开发渠道。自1950年以来， 当已经表明联用药物、特别是杀菌化合物延缓了抗药性的发生时，联合化学疗法就已是TB 的护理标准。IB治疗的下一个重大突破是在多药混合物（multidrug cocktail)中包含利 福平和吡嗪酰胺，这是因为这些药物通过其对持留细菌群的杀菌活性而显著地促进感染的 清除。当前推荐的短程直接观察疗法（Direct Observed Therapy Short-course,DOTS)方 案已在治疗药物敏感性TB中高度有效，但需要至少6个月的治疗时间。TB治疗的下一个重 大突破是可开发出一种需要更短治疗时间的改进的方案，从而降低成本、提高患者依从性 并减缓多药耐药的TB(MDR-TB)菌株的出现。 对许多药物有耐受性的在非复制持留（nonreplicating persistence, NRP)阶段 存活的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb)，为消除感染所需的长时间的治 疗方案提供了可能的解释。2新的联合治疗方案的开发，包括对Mtb的这些NRP阶段具有杀 菌性的药物，具有缩短治疗方案时长的潜能。甲硝唑一一一种主要用于治疗厌氧细菌感染 的5-硝基咪唑抗生素--是对NRP Mtb显示杀菌性的一线化合物之一。2两种较新的5-硝 基咪唑--PA-8243和0PC-676834--对Mtb具有更强的功效并且正通过与标准TB药物 联用在临床上进行评估。迄今为止，这两种5-硝基咪唑在患者中已显示出具有早期杀菌活 性。 5'6TB的小鼠模型的临床前研究表明，在联合方案中包含具有抗NRP Mtb活性的杀菌药 物缩短了治愈小鼠感染所需的时间，7但是否这些发现将解释为能够缩短临床治疗方案的 时长仍有待于确定。 为了开发缩短TB治疗时间的新药，我们评估了具有先前报导的抗菌活性的其他 类型的生物还原性活化化合物的抵抗Mtb H37Rv的活性。我们公开了作为一类新的抗结核 化合物的ΒΤ0,这些ΒΤ0具有许多独特性能，这些独特的性能使其特别适合作为抗TB药物， 特别是具有缩短治疗时长的潜能。 相关文献包括：Chopra 等，J Med Chem. 2012 Jul 12 ;55 (13) :6047-60 ;Hay，等， J. Med. Chem.，2008, 51 (21)，第 6853-6865 页；Zeman,等，Int. J. Radiat. Oncol. , Biol.， Phys. 1989,16,977-981 ;Minchinton,等，Int.J.Radiat. Oncol. , Biol. , Phys 1992,22, 701-705 ;Kelson,等，Anti-Cancer Drug Des. 1998,13,575-592 ;Jiang,等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,16,4209-4213 ;和 Jiang,等，Arch. Pharm. (Weinheim, Ger. )2007,340, 258-263。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐 或立体异构体： 【权利要求】1. 具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中： 每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR' R、BR' R、杂环或另一官能团，其中每个R独 立地为H、卤素、烷基或另一官能团； W为N、C、0、S、Η或B或另一连接原子； 每个Α和Β为Η或任选取代的烷基，其可连接至任选地杂-环烷基；且 Ζ为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6, 7-、5， 6-或7,8-位上稠合。2. 权利要求1的化合物，其中： 每个X独立地为Η、卤素、烷基、OR、SR、NR' R或BR' R，其中每个R独立地为Η、卤素或 烧基； W 为 N、C、0、S 或B ; 每个A和B为Η或任选取代的烷基，其可连接至任选地杂-环烷基；且 Ζ为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6, 7-、5， 6-或7,8-位上稠合。3. 权利要求1的化合物，其中： 每个X独立地为Η、卤素、烷基、OR、SR、NR' R或BR' R，其中每个R独立地为Η、卤素或 烧基； W 为 N、C、0、S 或B ; 每个A和B为任选取代的烷基，其可连接至任选地杂-环烷基；且 Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6, 7-、5， 6-或7,8-位上稠合。4. 权利要求1的化合物，其中： 每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR' R或BR' R，其中每个R独立地为H、卤素或 烧基； W为N; 每个A和B为任选取代的烷基，其可连接至杂环烷基；且 Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的5或6元环，其与苯并三嗪环在7,8-位 上稠合。5. 权利要求1的化合物，其中： 每个X为Η ; W为Ν ; Α和Β连接至任选取代的哌啶基或吡咯烷基；且 Z为不饱和的5元环，其与苯并三嗪环在7,8-位上稠合。6.权利要求1的化合物，所述化合物选自下表：7.权利要求1的化合物，所述化合物选自下表：8. 权利要求1的化合物，所述化合物选自：9. 包含权利要求1的化合物和第二种不同的抗结核分枝杆菌（Mtb)药物的药物组合物 或试剂盒。10. 制备权利要求3的化合物的方法，所述方法包括使用HOF :ACN的氧化反应。11. 治疗结核分枝杆菌（Mtb本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR’R、BR’R、杂环或另一官能团，其中每个R独立地为H、卤素、烷基或另一官能团；W为N、C、O、S、H或B或另一连接原子；每个A和B为H或任选取代的烷基，其可连接至任选地杂‑环烷基；且Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4‑8元环，其与苯并三嗪环在6，7‑、5，6‑或7，8‑位上稠合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·马德瑞德，S·肖帕，K·莱恩，G·库佩，
申请(专利权)人：思研SRI国际顾问与咨询公司，
类型：发明
国别省市：美国;US