一种苯甲酸阿格列汀的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再与1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀。本发明专利技术简化和优化了合成路线和工艺，试剂易得，降低成本，总收率较高，可以大量生产来满足使用需求，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再与1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀。本专利技术简化和优化了合成路线和工艺，试剂易得，降低成本，总收率较高，可以大量生产来满足使用需求，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。【专利说明】
本专利技术涉及药物化学合成领域，特别是。
技术介绍
苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate, I)的化学名为2_苯甲腈苯甲酸盐，其化 学结构式为： 【权利要求】1. ，其特征在于，以（R)-3-B〇c-氨基哌啶和丙二酸单 乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到（R) -3- (3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙酸乙 酯，再与1-(2-氰基苄基）-3-甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列 汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I )，包括下述合成步骤： (1)以（R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料进行酰胺化反应，其中丙二酸 单乙酯与（R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩尔比为1.(Γ?.5:1，碱与（R)-3-Boc-氨基哌 啶的投料量摩尔比为l.(Tl.8 :1，反应温度为-KTurC，反应时间为1飞小时，合成得到 (R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙酸乙酯（II)，反应式为：其中，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺即DMF、N，N-二乙基甲酰胺 即DMA、1, 4-二氧六环或乙腈；碱为有机胺类碱如二乙胺、二乙胺、N, N-二异丙基乙胺、批 啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2, 6-二甲基 吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉、二环己乙胺； ⑵由步骤⑴得到的（R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙酸乙酯 (II) ，与1-(2-氰基苄基）-3-甲基脲在碱试剂的催化下进行关环反应，其中碱试剂与 (R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙酸乙酯（II)的投料量摩尔比为1. (Tl. 6 :1，反 应温度为5(Tl00°C，反应时间为4~12小时；得到阿格列汀的前体（III)，反应式为：其中，碱试剂为金属钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；溶剂为甲醇、乙 醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇； (3)由步骤（2)得到的产物（III)通过酸性条件去保护，其中酸与阿格列汀的前体 (III) 的投料量摩尔比为l.(Tl.5 :1，反应温度为5(T80°C，反应时间为4~10小时，得到阿 格列汀（IV)，反应式为：其中，溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环；酸为三氟乙酸、三 氟乙酐、盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸； (4)由步骤（3)得到的阿格列汀（IV)与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I)，其 中反应温度为5(Tl00°C，反应时间为4~12小时，反应式为：其中，有机溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。2. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1)中丙二酸 单乙酯与（R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩尔比为1.广1.2 :1，所述碱与（R)-3-Boc-氨基 哌啶的投料量摩尔比为1. 1~1. 5 :1。3. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（1冲所述酰 胺化反应的反应温度为_5~5°C，反应时间为2~4小时。4. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（2)中碱试剂 与（R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-氧代丙酸乙酯（II)的投料量摩尔比为1.广1.3 :1。5. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（2冲所述关 环反应的反应温度为6(T80°C，反应时间为6、小时。6. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（3)中酸与阿 格列汀的前体（III)的投料量摩尔比为1. 1~1. 3 :1。7. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（3)中反应温 度为6(T70°C，反应时间为6?8小时。8. 根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步骤（4冲反应温 度为6(T80°C，反应时间为6?9小时。【文档编号】C07C63/08GK104086527SQ201410312805【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月3日 优先权日:2014年7月3日 【专利技术者】莫国宁 申请人:湖南欧亚生物有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，以(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯，再与1‑(2‑氰基苄基)‑3‑甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I），包括下述合成步骤：(1) 以(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料进行酰胺化反应，其中丙二酸单乙酯与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶的投料量摩尔比为1.0~1.5：1，碱与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶的投料量摩尔比为1.0~1.8：1，反应温度为‑10~10℃，反应时间为1~6小时，合成得到(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯（II），反应式为：其中，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺即DMF、N,N‑二乙基甲酰胺即DMA、1,4‑二氧六环或乙腈；碱为有机胺类碱如三乙胺、二乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N‑二甲苯胺、N,N‑二乙基苯胺、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、四甲基胍、N‑甲基吗啡啉、二环己乙胺；(2)由步骤(1)得到的(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯（II），与1‑(2‑氰基苄基)‑3‑甲基脲在碱试剂的催化下进行关环反应，其中碱试剂与(R)‑3‑(3‑Boc‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸乙酯（II）的投料量摩尔比为1.0~1.6：1，反应温度为50~100℃，反应时间为4~12小时；得到阿格列汀的前体（III），反应式为：其中，碱试剂为金属钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；(3)由步骤(2)得到的产物（III）通过酸性条件去保护，其中酸与阿格列汀的前体（III）的投料量摩尔比为1.0~1.5：1，反应温度为50~80℃，反应时间为4~10小时，得到阿格列汀（IV），反应式为：其中，溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环；酸为三氟乙酸、三氟乙酐、盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；(4)由步骤(3)得到的阿格列汀（IV）与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I），其中反应温度为50~100℃，反应时间为4~12小时，反应式为：其中，有机溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：莫国宁，
申请(专利权)人：湖南欧亚生物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43