一种卡非佐米的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡非佐米的制备方法，该方法中利用HATU作为缩合剂进行缩合，包括多个步骤，本发明专利技术方法反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，不需要严格控制温度，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种卡非佐米的制备方法
本专利技术属于化合物制备
，具体涉及一种卡非佐米的制备方法。
技术介绍
2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了卡非佐米(carfilzomib)用于治疗之前接受至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM）患者。Carfilzomib经静脉给药，一项纳入266例患者的研究评估了该药的安全性和有效性，这些患者之前至少接受过2种治疗方法（包括硼替佐米和沙利度胺）。评估治疗后患者的肿瘤完全或部分消失情况（整体有效率）。结果显示，患者的整体有效率为23%，中位缓解时间为7.8个月。在现已公布的卡非佐米的制备方法中，卡非佐米缩合所用缩合剂均为PyBOP和HOBT，但是PyBOP和HOBT存在着反应时间长，投料复杂，需要氮气保护和对控温要求高，副产物难以除去的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种卡非佐米的制备方法，制备过程中所用缩合剂为HATU。具体的，所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以化合物A、化合物B和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D；（2）以化合物D、化合物E和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备化合物F，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G；（3）以化合物H、化合物G和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备化合物I，其中反应时间为0.4-1h；（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化合物J；（5）以化合物J、化合物K和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C制备卡非佐米，其中反应时间为0.4-1h。较好的，一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：（1）将化合物A、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物C；将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入化合物C物质的量的25-35倍的三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，搅拌3-5h，接着浓缩除去三氟乙酸，在加入饱和碳酸钠至pH为8-10，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥得化合物D；（2）向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-1h，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F；将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，反应结束后经后处理得化合物G；（3）将化合物H、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30℃、0.1-0.3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；（5）将化合物J、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得目标产物卡非佐米；具体合成路线如下所示：。化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠溶液，然后加入Boc酸酐，20-30℃下反应20-24h，接着冰水浴下加酸至pH为0-2，用乙酸乙酯萃取得有机相，饱和食盐水洗涤有机相，再经后处理即得;所述氢氧化钠用量为L-亮氨酸物质的量的2.0-3.0倍，Boc酸酐的用量为L-亮氨酸物质的量的1.0-1.5倍。化合物B通过以下步骤制得：将L-苯丙氨酸、苄醇、对甲苯磺酸、甲苯依次投入容器中，加热回流，回流结束后20-30℃下浓缩至有固体析出，向固体中加入乙酸乙酯得悬浮液，接着加入石油醚使产品析出，过滤，重复该过程，至产品中苄醇无法检出，所得产品加水和乙酸乙酯溶解、加碱调pH为碱性，再经萃取、洗涤、过滤、干燥即得；所述苄醇用量为L-苯丙氨酸物质的量的4.0-6.0倍，对甲苯磺酸用量为L-苯丙氨酸物质的量的1-1.5倍。化合物E通过以下步骤制得：将苯丁胺酸、氢氧化钠、水加入容器中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，加柠檬酸调pH至酸性，接着用乙酸乙酯萃取、除去溶剂即得；所述氢氧化钠用量为苯丁胺酸物质的量的1.5-2.5倍，二碳酸二叔丁酯用量为苯丁胺酸物质的量的1-1.5倍。化合物H通过以下步骤制得：将吗啉、乙腈和碳酸钾加入容器中，搅拌10-30min后，加入氯乙酸乙酯，加热回流至反应结束、经过滤、浓缩、萃取、干燥（用无水硫酸钠进行干燥）后得中间产物，然后将中间产物和浓盐酸加入容器中，加热回流至反应结束，然后降温、旋干溶剂，然后加入其他溶剂溶解后用乙酸乙酯洗出固体、过滤即得；所述吗啉用量为氯乙酸乙酯物质的量的1-1.5倍，碳酸钾用量为氯乙酸乙酯物质的量的1.5-2.5倍，浓盐酸用量为中间产物物质的量的8-12倍。化合物H的具体合成路线如下：。化合物K通过以下步骤制得：向化合物A的二氯甲烷溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐、HATU和N,N-二异丙基乙胺，然后搅拌0.4-0.9h得反应体系，将反应体系加入到过量的柠檬酸水溶液中，再加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后得粗品，然后用200-300目硅胶柱分离纯化得中间产物1；在-15--5℃、氮气环境下向中间产物1的四氢呋喃溶液中加入格氏试剂，冰水浴下搅拌10-14h，然后加入过量的饱和氯化铵水溶液中，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥后再用200-300目硅胶柱层析得中间产物2；将中间产物2和苯甲腈溶于乙醇中，冰水浴下加入碳酸钾和双氧水，0-4℃下反应36-48h，然后加入水和乙酸乙酯淬灭，再用乙酸乙酯萃取、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后、过滤、干燥，经200-300目硅胶柱层析得中间产物3；冰水浴下向中间产物3的二氯甲烷溶液加入中间产物3物质的量的5-10倍的三氟乙酸，20-30℃下搅拌0.4-0.9h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，再经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、过滤、干燥即得；其中N,O-二甲基羟胺盐酸盐的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，HATU的用量为化合物A物质的量的1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡非佐米的制备方法，其特征在于：制备过程中所用缩合剂为HATU。

【技术特征摘要】
1.一种卡非佐米的制备方法，其特征在于：制备过程中所用缩合剂为HATU；具体包括以下步骤：（1）以化合物A、化合物B和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物C，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物C和三氟乙酸为原料制备得化合物D；（2）以化合物D、化合物E和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物F，其中反应时间为0.4-1h；然后以化合物F和三氟乙酸为原料制备得化合物G；（3）以化合物H、化合物G和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备化合物I，其中反应时间为0.4-1h；（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，制备得化合物J；（5）以化合物J、化合物K和N,N-二异丙基乙胺为原料、以HATU为缩合剂制备卡非佐米，其中反应时间为0.4-1h；具体合成路线如下图所示：。2.如权利要求1所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）将化合物A、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入到过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物C；将化合物C溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，搅拌3-5h，接着除去三氟乙酸，再加入饱和碳酸钠至pH为8-10，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤，后处理得化合物D；其中，所述HATU的用量为化合物A物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物A物质的量的2-5倍；（2）向化合物D的二氯甲烷溶液中加入化合物E和HATU，然后加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌0.4-1h，得反应体系，向反应体系中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物F；将化合物F溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入三氟乙酸，然后撤去冰水浴，升温至20-30℃，反应结束后经后处理得化合物G；其中，所述HATU的用量为化合物D物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物D物质的量的2-5倍；（3）将化合物H、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物G的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，向反应液中加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理的固体化合物I，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合液打浆得化合物I纯品；其中，所述HATU的用量为化合物H物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物H物质的量的2-5倍；（4）将化合物I溶于乙酸乙酯和甲醇混合液中，然后加入钯碳，置换氢气后，20-30℃、0.1-0.3Mpa下反应10-14h，接着用硅藻土过滤、干燥后的固体，再用正己烷和乙酸乙酯摩尔比为4∶1的混合物打浆纯化得化合物J；（5）将化合物J、HATU和N,N-二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入化合物K的二氯甲烷溶液，搅拌0.4-1h，得反应液，将反应液加入过量的柠檬酸水溶液中，加入二氯甲烷萃取，分液得有机相，有机相分别用饱和碳酸钠和饱和食盐洗涤涤后，经后处理得粗产品，接着用正己烷和乙酸乙酯体积比为5∶1的混合物打浆纯化得卡非佐米；其中，所述HATU的用量为化合物J物质的量的1.1-1.5倍，N,N-二异丙基乙胺用量为化合物J物质的量的2-5倍；具体合成路线如下图所示：。3.如权利要求1或2所述的卡非佐米的制备方法，其特征在于：化合物A通过以下步骤制得：向L-亮氨酸的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠溶液，然后加入Boc酸酐，20-30℃下反应20-24h，接着冰水浴下加酸至pH为0-2，用乙酸乙酯萃取得有机相，饱和食...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶乾堂，叶福林，范建华，陈俊飞，
申请(专利权)人：河南海汇药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41