治疗阿耳茨海默氏病的组合物和方法技术

技术编号:10525511 阅读:145 留言:0更新日期:2014-10-09 11:01
本发明专利技术提供了一种超免疫制剂,其包含对具有包含SNK的氨基酸序列的环肽有特异性的人多克隆抗体或其片段。所述环肽可包含氨基酸序列GSNK(SEQ ID NO:1)、SNKG(SEQ ID NO:2)、GSNKG(SEQ ID N0:3)、CSNKG(SEQ ID NO:4)、CGSNKGC(SEQ ID NO:5)、CGSNKGG(SEQ ID NO:6)或CCGSNKGC(SEQ ID NO:7)。所述超免疫制剂中的所述抗体可具有范围从约200至约400平均荧光强度(MFI)的滴度。在一个实施方案中,所述超免疫制剂中大于约80%的所述抗体为IgG。所述抗体的片段为Fab、F(ab')2、scFv、二硫键连接的Fv或其混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请案的交叉引用 本申请要求美国临时申请第61/558, 430号(2011年11月10日提交)和第 61/589, 809号(2012年1月23日提交)及美国申请第13/582, 308号(2012年8月31日 提交)的优先权,其各自通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及治疗和预防受试者的阿耳茨海默氏病的组合物和方法。本专利技术还公开 了筛选和诊断阿耳茨海默氏病的组合物和方法。 专利技术背景 阿耳茨海默氏病(AD)是常见的痴呆性(记忆与认知混乱)神经退行性疾病。与 脑部积累主要由β淀粉样肽(也称为淀粉样蛋白iKAbeta或Αβ),包括Αβ(1-40)、 Α β (1-42)和Α β (1-43)构成的细胞外斑块相关。这些Α β肽为淀粉样前体蛋白(ΑΡΡ) 的蛋白水解产物。另外,主要由异常磷酸化tau蛋白(神经元微管相关蛋白)构成的神经 纤维缠结在垂死神经元细胞内积累。Α β (1-42)为阿耳茨海默氏病患者淀粉样蛋白斑块中 的优势种。已经证实Α β寡聚是阿耳茨海默氏病中神经毒性的关键部分。 已经发现,其中肽经寡聚的特定Α β分子种类介导在阿耳茨海默氏病和所述 疾病的小鼠模型中观察到的神经毒性的主要组成部分(Walsh等,Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo, Nature, 2002, 416 (6880) : 535-9) 〇 A β 寡聚物毒性可表现为神 经兀膜岛素受体功能障碍(Zhao 等,Amyloid beta oligomers induce impairment of neuronal insulin receptors, FASEB J. 2008, 22 (1) : 246-60)和通过异位激活谷氨酸能 受体干扰特别是海马中的正常突触功能(De Felice等2007. Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine,J. Biol. Chem. 282:11590-11601 ;Nimmrich等,Amyloid beta oligomers(Abeta(l_42)globulomer) suppress spontaneous synaptic activity by inhibition of P/Q-type calcium currents, J Neurosci.,2008, 23 ;28(4):788-97) 〇 通常通过由β_分泌酶,然后由Y-分泌酶异常裂解淀粉样前体蛋白(APP)形成 淀粉样蛋白斑块,以形成不溶性肽Α β (1-42)。这些肽聚集形成为阿耳茨海默氏病标志之 一的淀粉样蛋白斑块。虽然很多脑淀粉样蛋白斑块通常与阿耳茨海默氏病相关,但是已经 发现认知丧失与淀粉样蛋白斑块的数量关联较少。相反,已经发现认知丧失与其它形式的 Α β,例如可溶性Α β寡聚物或聚集物关联更好,表明Α β寡聚物可能与神经元和突触丧 失更直接地联系。 已经进行了许多体外和体内研究并且结果证明对Α β的免疫疗法可引起表达人 突变ΑΡΡ的转基因小鼠的病理和行为改善。不幸的是,这些积极免疫疗法导致因为临床试 验期间存在与治疗相关的不良事件,包括自身免疫性脑膜脑炎,所以小鼠在人类中未很好 转化(Gilman 等,Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology, 2005, 10 ;64 (9) : 1553-62)。然而,在临床试验中 还有许多被动和主动的免疫疗法治疗。 在健康个体中,自然存在对至少一种Α β (1-42)有特异性的抗体。据报道,对 寡聚形式的Α β (1-42)的抗体浓度尤其随年龄和晚期阿耳茨海默氏病降低。Britschgi 等,Neuroprotective natural antibodies to assemblies of amyloidogenic peptides decrease with normal aging and advancing Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 2009, 106(29):12145-50。 宜开发阻止或减缓疾病进展,而不引起对人体的负面和潜在致死性影响的生物制 齐IJ。鉴于普通人群寿命增加,并且随着这种增加,每年诊断有阿耳茨海默氏病的患者的数量 伴随上升,所述需要尤其明显。还宜开发测定疾病进展的不同阶段的诊断工具。 专利技术概述 本专利技术提供了一种超免疫制剂,其包含对具有包含SNK的氨基酸序列的环肽有特 异性的人多克隆抗体或其片段。所述环肽可包含氨基酸序列GSNK(SEQ ID N0:1)、SNKG(SEQ ID N0:2)、GSNKG(SEQ ID N0:3)、CSNKG(SEQ ID N0:4)、CGSNKGC(SEQ ID N0:5)、CGSNKGG(SEQ ID N0:6)或CCGSNKGC(SEQ ID N0:7)。所述超免疫制剂中的所述抗体可能具有范围从约200 至约400平均荧光强度(MFI)的滴度。在一个实施方案中,所述超免疫制剂中大于约80% 的所述抗体为IgG。所述抗体的片段为Fab、F(ab') 2、scFv、二硫键连接的Fv或其混合物。 所述超免疫制剂可由人血浆或血清制备。在一个实施方案中,所述超免疫制剂为 静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。 所述超免疫制剂可呈适合肠胃外注射或输注的形式。 本专利技术还提供了一种治疗或预防受试者的阿耳茨海默氏病的方法,包括向所述 受试者施用药学有效量的包含对具有包含SNK的氨基酸序列的环肽有特异性的人多克隆 抗体或其片段的超免疫制剂的步骤。所述环肽可包含氨基酸序列GSNK(SEQ ID N0:1)、 SNKG(SEQ ID NO:2),GSNKG(SEQ ID NO:3),CSNKG(SEQ ID NO:4),CGSNKGC(SEQ ID NO :5), CGSNKGG(SEQ ID N0:6)或CCGSNKGC(SEQ ID N0:7)。所述超免疫制剂可通过肠胃外注射或 输注,例如静脉注射或输注施用。所述超免疫制剂可按范围从约1〇μ g至约200mg抗体/kg 体重或从约10 μ g至约400 μ g抗体/kg体重的剂量施用。所述超免疫制剂也可经皮下、肌 肉内、透皮或口服施用。 所述超免疫制剂可连续、同时或与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、卡巴拉汀、 加兰他敏和多奈哌齐)或NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)组合施用。 本专利技术还涵盖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种超免疫制剂,其包含对具有包含SNK的氨基酸序列的环肽有特异性的人多克隆抗体或其片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.10 US 61/558,430;2012.01.23 US 61/589,809;1. 一种超免疫制剂,其包含对具有包含SNK的氨基酸序列的环肽有特异性的人多克隆 抗体或其片段。2. 根据权利要求1所述的超免疫制剂,其中所述抗体具有范围从约200至约400平均 荧光强度(MFI)的滴度。3. 根据权利要求1所述的超免疫制剂,其中大于约80%的所述抗体为IgG。4. 根据权利要求1所述的超免疫制剂,其中所述超免疫制剂由人血浆或血清制备。5. 根据权利要求4所述的超免疫制剂,其中所述超免疫制剂为静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。6. 根据权利要求1所述的超免疫制剂,其中所述抗体的片段为Fab、F(ab')2、scFv、二 硫键连接的Fv或其混合物。7. 根据权利要求1所述的超免疫制剂,其呈适合肠胃外注射或输注的形式。8. 根据权利要求1所述的超免疫制剂,其中所述环肽包含氨基酸序列GSNK(SEQ ID NO:l)、SNKG(SEQ ID NO:2)、GSNKG(SEQ ID NO:3)、CSNKG(SEQ ID N0:4)、CGSNKGC(SEQ ID NO:5)、CGSNKGG(SEQ ID NO:6)或 CCGSNKGC(SEQ ID NO:7)。9. 一种治疗或预防受试者的阿耳茨海默氏病(Alzheimer's Disease)的方法,包括向 所述受试者施用药学有效量的包含对具有包含SNK的氨基酸序列的环肽有特异性的人多 克隆抗体或其片段的超免疫制剂的步骤。10. 根据权利要求9所述的方法,其中所述超免疫制剂通过肠胃外注射或输注施用。11. 根据权利要求10所述的方法,其中所述超免疫制剂通过静脉注射或输注施用。12...

【专利技术属性】
技术研发人员:N·R·卡什曼G·马克拉蒂
申请(专利权)人:坎格尼美国股份有限公司不列颠哥伦比亚大学
类型:发明
国别省市:加拿大;CA

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