纳米微粒组合物及其合成方法技术

本发明专利技术涉及改进治疗活性的纳米复合的微观结构组合物，包括纳米微粒组合物和纳米微粒制剂。优选实施例包括含有分散在载体基质中的治疗活性剂纳米微粒的纳米微粒组合物。本发明专利技术还涉及使用固态机械化学合成制备所述组合物和制剂的方法。此外，本发明专利技术涉及使用所述组合物制得的治疗产物，以及涉及使用该组合物的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2005年12月30日、申请号为200580045515. 2、专利技术名称为纳 米微粒组合物及其合成方法的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及改进治疗活性的纳米复合的微观结构组合物，包括纳米微粒组合物， 其含有分散在载体基质中的治疗活性剂和其他纳米微粒制剂。本专利技术还涉及用固态机械化 学合成制备所述组合物和制剂的方法。此外，本专利技术涉及用所述组合物制得的治疗用产品 以及使用该组合物的治疗方法。
技术介绍
低的生物利用度是在发展治疗用组合物过程中遇到的显著问题，特别是那些含有 微溶于水的活性剂化合物。活性剂的生物利用度是全身给药后，通过例如口服给药或静脉 内给药，活性剂变得可被体内目标组织利用的程度。许多因素可影响生物利用度，包括该活 性剂的剂量形式，溶解度和溶解速度。 微溶于水和溶解速度慢的水溶性活性剂倾向于在被吸收入循环之前从胃肠道中 被消除。另外，由于试剂颗粒通过毛细管阻塞血流的风险，微溶性活性剂用于静脉给药往往 是不被赞成甚至是不安全的。 众所周知，微粒药物的溶解速度可随着表面积的增加亦即粒径的减小而增大。因 此，研究了精细粉碎或精细尺寸化的药物制备方法，努力控制药物组合物中药物颗粒的大 小和粒度范围。例如，用干法碾磨技术减小粒径，从而影向药物吸收。然而，在常规的干法 碾磨中，所达到的精细度极限通常在约100微米（100, 〇〇〇纳米）左右的区间内，在该点时 材料在碾磨室上结块，阻止粒径更进一步减小。或者，可以使用湿法碾磨减小粒径，但是絮 凝将较低的粒径极限限制在约10微米（10, 〇〇〇纳米）。然而，湿法碾磨易于污染，因此在药 物领域中导致对湿法碾磨的偏见。另一个备选的碾磨技术，气喷碾磨，使颗粒的平均粒径范 围为低到约1到约50微米（1，000-50, 000纳米）。 目前有几种方法用于配制溶解性差的活性剂。一种方法是将活性剂制备成可溶性 盐。当不能使用这种方法时，使用备用（通常是物理的）方法来改善活性剂的溶解度。备用 的方法通常使活性剂经受改变试剂的物理和或化学性质的物理条件，从而改善其溶解度。 这些方法包括加工技术，例如微电离、晶体或多晶型结构改进、油质溶液开发、使用共溶剂、 表面稳定剂或络合剂、微乳、超临界液体以及固态分散体或溶液的制备。可以组合使用一种 以上这些方法，以改善一种具体的治疗用化合物的配方。 制备这种药物组合物的这些技术趋于复杂。举例来说，乳液聚合法遇到的主要技 术困难是在制备过程结束时杂质的去除，所述杂质例如未反应的单体或引发剂（其可有不 期望有的毒性水平）。 提供减小的粒径的另一种方法是形成药物微囊，该技术包括微粉化、聚合和共分 散。然而，这些技术有着许多缺点，至少其不能生成由碾磨得到的微粒一般足够小的微粒， 且难以除去的共溶剂和/或杂质例如毒性单体的存在导致昂贵的制造工艺。 过去的十年中热衷于通过例如碾磨和研磨的方法将试剂转变为超细粉末，以改善 活性剂溶解度的科学研究。这些技术通过增加总表面积和减小平均粒度来增加微粒固体的 溶解速度。 已经对活性剂进行了一些机械化学合成（MCS）技术的适用性研究。然而，这些 研究聚焦于提供一种优选的制造方法，其降低对溶剂的需要并改善了收率，而不是通过减 小粒径来改善溶解度。 重要的是注意MCS法与粒径减小法相比的明显区别，MCS法在本专利技术的详细说明 中有着更完整的描述，其是一种来自化学前体的构建纳米微粒。 早在美国专利No. 5,145, 684中已经描述了制备纳米微粒组合物的方法。美国专 利 No. 5, 534, 270、5, 510, 118、5, 470, 583、5, 591，456、6, 428, 814、6, 811，767 和 6, 908, 626 中也描述了制备纳米微粒组合物的方法，所有的这些专利特别在此引入作为参考。然而，这 些专利没有教导形成纳米微粒组合物的MCS法。相反地，在那里描述的技术是粒径减小技 术。另外，这些技术既没有生成平均粒径在本专利技术颗粒的范围内的纳米微粒组合物，这些技 术也没有教导本专利技术一些实施方式的基质载体特征。
技术实现思路
因此本专利技术致力于提供改良的治疗活性的纳米复合微观结构组合物和纳米微粒 制剂及其制备方法，其至少改善了现有技术伴随的一些问题。 本专利技术涉及令人惊讶的和意想不到的发现，即改良的纳米复合的微观结构组合物 可以通过使用固态化学反应，在载体基质中机械化学合成治疗活性的纳米微粒来制备。通 过使用机械化学过程，在载体基质中机械化学合成治疗活性的纳米微粒， 申请人:能控制组 合物中生成的纳米微粒的粒径。因此，该改良的纳米复合的微观结构组合物预期具有几种 优点，包括与未处理或常规的活性剂相比，改良的药物生物利用度。 因此，本专利技术涉及一种改良的纳米复合的微观结构组合物，其含有分散在载体基 质中的治疗活性的纳米微粒，其中所述组合物使用固态化学反应以机械化学方式制备。优 选地，该制剂是适于释放至动物的固体溶液或固态分散体。 本专利技术还涉及用于制备改良的纳米复合的微观结构组合物的方法，所述方法包括 步骤：使前体化合物与共反应物在机械化学的合成条件下接触，以在前体化合物和共反应 物之间发生固态化学反应，生成分散于载体基质中的治疗活性的纳米微粒。由该方法制得 的载体基质优选是非毒性的，或者应该是可从治疗活性的纳米微粒中分离的。 本专利技术还涉及本专利技术组合物在药物制造中的应用。这种药物可仅包括该组合物， 或更优选地，该组合物可以组合一种或多种药学可接受的载体、以及通常用于药学可接受 组合物的制备的任何所需的赋形剂或其他类似的试剂。 本专利技术还涉及动物的治疗方法，包括给药予所述动物治疗有效量的根据本专利技术方 法制得的组合物，其中所述动物需要所述的治疗活性剂。 本专利技术的一个方面涉及用于制备纯化的纳米微粒治疗活性剂的方法，包括步骤： (i)使前体化合物与共反应物在机械化学合成的条件下接触，其中前体化合物和 共反应物之间的固态化学反应生成分散于载体基质中的治疗活性的纳米微粒。 本专利技术的另一方面，该方法还包括步骤： (ii)去除所需量的载体基质，以释放治疗活性的纳米微粒。 去除所需量的载体基质以释放治疗活性的纳米微粒的步骤可以通过例如选择分 散、洗涤或升华的方法来完成。 本专利技术还涉及上述方法的产品，以及该产品在制备药物和治疗活性的组合物中的 应用，所述药物和治疗活性的组合物适于治疗动物，例如人类。本专利技术包括用于制备药物和 药学可接受的组合物的方法，所述药物和药学可接受的组合物包括该纯化的纳米微粒治疗 活性剂。 因此，一个方面，本专利技术包括制备纳米微粒组合物的方法，该组合物含有治疗有效 剂纳米微粒，该方法包括步骤：使用碾磨介质在碾磨设备中机械化学合成前体化合物和共 反应物的混合物，持续足够的时间周期，以生成纳米微粒组合物，该纳米微粒组合物含有分 散在载体基质之内的治疗有效剂纳米微粒。所述纳米微粒的平均粒径小于200nm、100nm、 75nm、50nm或40nm。此外，纳米微粒的粒径分布是这样的，以致于至少50%的纳米微粒或 75%的纳米微粒在特定的平均粒径范围之内。取决于反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有治疗有效剂纳米微粒的纳米微粒组合物的制备方法，该方法包括步骤：使用碾磨介质在碾磨设备中机械化学合成前体化合物和共反应物的混合物，持续足够的时间周期，以生成纳米微粒组合物，该纳米微粒组合物含有分散在载体基质内的治疗有效剂纳米微粒。

【技术特征摘要】
2004.12.31 AU 20049073771. 含有治疗有效剂纳米微粒的纳米微粒组合物的制备方法，该方法包括步骤： 使用碾磨介质在碾磨设备中机械化学合成前体化合物和共反应物的混合物，持续足够 的时间周期，以生成纳米微粒组合物，该纳米微粒组合物含有分散在载体基质内的治疗有 效剂纳米微粒。2. 如权利要求1所述的方法，其中该纳米微粒的平均粒径小于200nm。3. 如权利要求1所述的方法，其中该纳米微粒的平均粒径小于lOOnm。4. 如权利要求1所述的方法，其中该纳米微粒的平均粒径小于75nm。5. 如权利要求1所述的方法，其中该纳米微粒的平均粒径小于50nm。6. 如权利要求1所述的方法，其中该纳米微粒的平均粒径小于40nm。7. 前述任一权利要求所述的方法，其中至少50%的纳米微粒的粒径在平均粒径范围 之内。8. 如权利要求7所述的方法，其中至少75%的纳米微粒的粒径在平均粒径范围之内。9. 前述任一权利要求所述的方法，其中所述的时间周期为5分钟到2小时。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述的时间周期为5分钟到1小时。11. 如权利要求9所述的方法，其中所述的时间周期为5分钟到45分钟。12. 如权利要求9所述的方法，其中所述的时间周期为5分钟到30分钟。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述的时间周期为10分钟到20分钟。14. 如权利要求1到13任一所述的方法，其中所述的碾磨介质包括钢珠。15. 如权利要求14所述的方法，其中所述钢珠的直径为1到20mm。16. 如权利要求14所述的方法，其中所述钢珠的直径为2到15mm。17. 如权利要求14所述的方法，其中所述钢珠的直径为3到10mm。18. 前述任一权利要求所述的方法，其中所述前体化合物选自：生物制剂、氨基酸、蛋 白质、肽、核苷酸、核酸、以及它们的类似物。19. 前述任一权利要求所述的方法，其中所述前体化合物选自：抗肥胖药、中枢神经系 统激动剂、类胡罗卜素、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌药、肿瘤治疗剂、止吐剂、镇 痛药、心血管剂、抗炎剂，例如NSAIDs和C0X-2抑制剂、驱虫药、抗心律失常剂、抗生素（包 括青霉素类）、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗组胺剂、抗高血压药、抗毒蕈 碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静剂（催 眠药和安定药）、收敛剂、肾上腺素受体阻滞剂、β_肾上腺素受体阻滞剂、血液制品和 替代物、心肌收缩剂、造影剂、皮质类固醇、止咳剂（祛痰药和粘液溶解剂）、诊断剂、诊断显 象剂、利尿剂、多巴胺能剂（抗帕金森剂）、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、副交 感神经阻滞药、甲状旁腺降血钙素和双膦酸酯、前列腺素、放射性药物、性激素（包括类固 醇）、抗过敏剂、激动剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张剂和黄嘌呤。20. 如权利要求19所述的方法，其中所述前体化合物选自：氟哌啶醇、DL盐酸异丙肾上 腺素、特非那定、盐酸心得安、盐酸去甲丙咪嗪、沙美特罗、柠檬酸西地那非、他达拉非、伐地 那非、灭酸、吡罗昔康、甲氧萘丙酸、扶他林（双氯芬酸）、罗非昔布、布洛芬恩丹西酮、舒马 曲坦、naratryptan、酒石酸麦角胺加咖啡因、methylsegide、奥氮平。21. 前述任一权利要求所述的方法，还包括去除至少一部分载体基质的步骤，其中所述 纳米微粒的平均粒径小于200nm。22. 如权利要求21所述的方法，其中至少25%的载体基质被去除。23. 如权利要求22所述的方法，其中至少50%的载体基质被去除。24. 如权利要求23所述的方法，其中至少75%的载体基质被去除。25. 如权利要求24所述的方法，其中基本上所有的载体基质被去除。26. 由前述任一权利要求所述方法制备的纳米微粒组合物。27. 药物组合物，含有权利要求1到26中任一项所述的纳米微粒组合物和药学可接受 的载体。28. 用于制备药物的方法，包括权利要求1到25任一权利要求所述的方法，并将由此制 得的治疗有效量的纳米微粒组合物和药学可接受的载体组合。29. 含有分散在载体基质中的治疗有效剂纳米微粒的纳米微粒组合物，其中纳米微粒 的平均粒径小于200nm。30. 如权利要求29所述的纳米微粒组合物，其中所述纳米微粒的平均粒径小于100nm。31. 如权利要求29所述的纳米微粒组合物，其中所述纳米微粒的平均粒径小于75nm。32. 如权利要求29所述的纳米微粒组合物，其中所述纳米微粒的平均粒径小于50nm。33. 如权利要求29所述的纳米微粒组合物，其中所述纳米微粒的平均粒径小于40nm。34. 如权利要求29到33任一项所述的纳米微粒组合物，其中至少50%的纳米微粒的 粒径在平均粒径范围之内。35. 如权利要求29到33任一项所述的纳米微粒组合物，其中至少75%的纳米微粒的 粒径在平均粒径范围之内。36. 含有分散在载体基质中的双氯芬酸纳米微粒的纳米微粒组合物，其中所述纳米微 粒的平均粒径小于200nm。37. 如权利要求36所述的纳米微粒组合物，其中所述平均粒径小于100nm。38. 如权利要求36所述的纳米微粒组合物，其中所述平均粒径小于75nm。39. 如权利要求36所述的纳米微粒组合物，其中所述平均粒径小于5...

【专利技术属性】
技术研发人员：特雷弗·佩恩，费利克斯·迈泽尔，阿尔马·波斯特马，拉法埃莱·卡马拉诺，弗兰克·卡鲁索，詹姆斯·威廉斯，保罗·麦考密克，阿龙·多德，
申请(专利权)人：伊休蒂卡有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU