用于治疗腹泻的物质和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗胃肠疾病和病症(例如腹泻)、提供再水化、纠正电解质与流体失衡和/或改善小肠功能的治疗组合物和方法。在一个实施方案中，本发明专利技术提供了配制为用于经肠施用的组合物，其中所述组合物不包含葡萄糖。在一个优选实施方案中，将所述组合物配制成作为经口再水化饮品施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用 本申请要求于2012年2月8日提交的序列号为61/596,480的美国临时申请的权 益，其通过引用整体并入本文。
技术介绍
轮状病毒感染是全世界范围婴幼儿严重腹泻疾病和脱水的首要原因。轮状病毒感 染的症状包括水样腹泻（watery diarrhea)、严重脱水、发热以及呕吐。轮状病毒感染还可 导致空肠病变，在接种后第三天发生最大损伤，并且在一些情况下，导致绒毛表面积减小至 正常水平的 3〇%至 5〇% (Rhoads 等，（l6)J.Diarrhoeal Dis.Res.l4(3) :175_181)。 轮状病毒诱发腹泻的病理生理学机制是通过肠毒素-非特异性蛋白_4(NSP4)对 小肠上皮细胞的作用。NSP4动员小肠隐窝上皮细胞和大肠隐窝上皮细胞二者中的胞内 Ca2+，从而模拟胆碱能激动剂卡巴胆碱（CCh)在增强cAMP依赖性流体分泌中的分泌作用。 已知胞内cAMP ([cAMP] ^和Ca2+ ([Ca2+] ^的增加在与感染性病症及炎性病症相关 的腹泻中介导 Cr 和 / 或 HCCV 分泌（Zhang 等，（2007)J Physiol581 (3) :1221-1233)。由 氯离子的分泌而产生的渗透梯度导致水被动运输至小肠腔内，从而导致水样便。在正常的 消化和吸收期间，发生较少量的cr分泌及水被动运输，这对于适当的混合、搅拌以及顺利 推进通过肠腔是必要的。在正常的吸收性小肠中，在发生于绒毛细胞区中的吸收与从隐窝 细胞分泌之间存在着微妙的平衡。由降低的吸收、升高的分泌或其组合效果而导致的失衡 (imbalance)可引起腹泻。 |丐激活氯离子通道（calcium activated chloride channel，CaCC)参与重要的 生理过程。用针对由IL-4调控的每种膜蛋白的特异性小干扰RNA转染上皮细胞揭示，未 知功能的推定质膜蛋白家族成员TMEM16A与|丐依赖性氯离子流有关（Caputo等，（2008) Science322 (5901) : 590-594)。TMEM16A在哺乳动物组织中广泛表达，所述组织包括气 管、肠以及胃肠道中的腺上皮细胞、平滑肌细胞和卡哈尔（Caial)间质细胞（Namkung等， J. Biol. Chem. 286(3) :2365-2374) 〇 在小肠中肠细胞对腔葡萄糖的吸收遵循继发性主动运输（Hediger等，（1994) Physiol. Rev. 74(4) :993-1026 ;Wright 等，（2004) Physiology (Bethesda) 19:370-376)。 钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT-1)的化学计量（stoichiometry)为2 : 1，因此，对于一个葡萄 糖分子跨腔膜转运两个钠离子（Chen等，（1995)Biophys.J. 69(6) :2405-2414)。紧密偶联 的钠葡萄糖转运由通过Na-K-ATP酶活性形成的Na+电化学梯度驱动。SGLT-1介导的产电 Na+吸收导致溶剂牵引，从而导致水从腔中被动吸收。 水化的维持在治疗包括轮状病毒诱发之腹泻在内的腹泻疾病中是关键要素。目 前，用经口再水化饮品（oral rehydration drink，0RD)(包含钠和大量葡萄糖以及其他糖 分子的盐溶液）来治疗分泌性腹泻。在肠内流体和胃肠外流体二者中，葡萄糖一直是用于 纠正与疾病病症相关的电解质和营养物质吸收缺陷的主要依靠。0RD被设计成纠正在分泌 性腹泻中流体和电解质的损失，其基于这样的理论，在小肠中主动、偶联地摄入钠和葡萄糖 之后，在吸收状态的运输后存在随后水的流入。 虽然0RD在霍乱和其他腹泻病症的治疗中提供重大突破，但是其效力仍然需要改 进。需要改进的制剂是因为现有0RD制剂提供差的再水化速率。腹泻患者的再水化速率跟 不上电解质损失的速率。现有0RD制剂示出在治疗轮状病毒诱发的腹泻中无效，而导致该 无效的确切原因仍然未知。因此，存在对用于治疗腹泻之改进0RD制剂的需要。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗胃肠疾病和病症（例如腹泻）、提供再水化、纠正电解质与 流体失衡和/或改善小肠功能的治疗组合物和方法。 在一个实施方案中，本专利技术提供了配制为用于经肠施用的组合物，其中所述组合 物不包含葡萄糖。在一个优选实施方案中，所述组合物被配制为经口再水化饮品（0RD)。在 另一个优选实施方案中，所述组合物为粉末形式，并且可在水中重构用作0RD。 在一个实施方案中，本专利技术的组合物包含一种或更多种选自以下的成分：游离 氨基酸；电解质；二肽和/或寡肽；维生素；以及任选地，水、可治疗用载体、赋形剂、缓 冲剂、矫味剂、着色剂和/或防腐剂。在一个实施方案中，所述组合物的总渗量（total osmolarity)为约100毫渗摩尔（mosm)至250毫渗摩尔。在一个实施方案中，所述组合物 的pH为约2. 9至7. 3。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗，该治疗包括通过经肠途径将有效 量的本专利技术组合物施用于有此治疗需要的对象。所述组合物可每天施用一次或多次。在一 个优选实施方案中，经口施用所述组合物。 在一个优选实施方案中，本专利技术提供了对由轮状病毒感染和/或NSP4诱发之腹泻 的治疗方法。在另一个优选实施方案中，本专利技术导致降低的cr和/或HCCV分泌，和/或 提高的流体吸收。 【附图说明】 图1示出了 Na+偶联的葡萄糖转运以及Na+偶联的3-0-甲基葡萄糖（3-0MG)转运 的饱和动力学。（A)腔葡萄糖浓度升高导致I s。的浓度依赖性升高。用Michaelis-Menten 模型对酶动力学的非线性曲线拟合示出Vmax = 3. 3±0. 19 μ eq · IT1 · cnT2,并且Km =0. 24±0. 06mM。⑶3-0MG腔浓度升高导致Is。的浓度依赖性升高，并且Vmax = 1. 9±0. 13ueq .IT1= 0. 22±0. 07mM。当与未经H-89 预处理的组织相比时，经H-89 预处理的组织中3-0MG浓度的升高导致Is。显著降低。（C)在经根皮苷（phlorizin)预处 理的组织中添加升高浓度的3-0MG示出对葡萄糖无应答。这些值从η = 6个组织中获得。 图2示出Na+⑷和CHB)的单向通量和净通量。⑷用0mM、0. 6mM或6mM浓度 的葡萄糖孵育小肠组织未导致Jmscr的显著差异。葡萄糖引起小肠中jsmcr升高。具体地， 当与OmM葡萄糖相比时，在存在0. 6mM和6mM葡萄糖的情况下Jsmcr显著更高。在OmM葡 萄糖下，观察到显著的Cr吸收（当与在0. 6mM和6mM葡萄糖下的Cr吸收水平相比时）， 而在0. 6mM和6mM葡萄糖下，观察到Cr的分泌。（B)在OmM葡萄糖下，在小肠组织中观察 到Na+的净吸收。在0. 6mM葡萄糖下观察到最小的Na+吸收，而在6mM葡萄糖下观察到显著 的Na+吸收。在0mM、0.6mM或6mM葡萄糖下，单向通量和JJ未示出显著差异。这些 值从η = 8个组织中获得。 图3示出葡萄糖和3-0-甲基-葡萄糖对回肠的绒毛、隐窝和全细胞级分中胞内 cAM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无菌的治疗组合物，其用于治疗腹泻，其中所述组合物配制为用于经肠施用，并且其总渗量为100毫渗摩尔至250毫渗摩尔，其中所述组合物包含：一种或更多种游离氨基酸和/或电解质，以及水；并且其中葡萄糖转运蛋白的底物和/或可水解成葡萄糖转运蛋白之底物的化合物如果存在于所述组合物中的话，则其以低于0.01mM的浓度存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.08 US 61/596,4801. 一种无菌的治疗组合物，其用于治疗腹泻，其中所述组合物配制为用于经肠施用，并 且其总渗量为100毫渗摩尔至250毫渗摩尔， 其中所述组合物包含： 一种或更多种游离氨基酸和/或电解质，以及水； 并且其中葡萄糖转运蛋白的底物和/或可水解成葡萄糖转运蛋白之底物的化合物如 果存在于所述组合物中的话，则其以低于0. OlmM的浓度存在。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不包含葡萄糖或葡萄糖类似物。3. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物不包含α -甲基-D-吡喃葡萄糖苷 (AMG)、3_0_甲基匍萄糖（3-0MG)、脱氧-D-匍萄糖或α -甲基-D-匍萄糖。4. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不包含任何碳水化合物。5. 根据权利要求1所述的组合物，其pH为2. 9至7. 3。6. -种用于治疗患有腹泻之对象的方法，其中所述方法包括通过经肠施用将权利要求 1所述的组合物施用于所述对象。7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述对象患有轮状病毒诱发的腹泻。8. 根据权利要求6所述的方法，其中所述对象是人。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述对象的年龄为五岁或更小。10. 根据权利要求6所述的方法，其中经口施用所述组合物。11. 根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物不包含葡萄糖或葡萄糖类似物。12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物不包含α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷 (AMG)、3_0_甲基匍萄糖（3-0MG)、脱氧-D-匍萄糖或α...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨达希瓦·维佳萨加尔，保罗·奥库尼夫，张鲁榕，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US