新的GLP-1受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及调节胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体的化合物，其合成方法以及其治疗和/或预防应用的方法。这类化合物本身、或者与受体配体包括GLP-1肽GLP-1(7-36)和GLP-1(9-36)或基于肽的疗法例如艾塞那肽和利拉鲁肽一起作为GLP-1受体的调节剂或增强剂，并且具有以下通用结构(其中代表化合物的R和S形式之一或二者)：其中A、B、C、Y1、Y2、Z、R1、R2、R3、R4、R5、W1、n、p和q如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的GLP-1受体调节剂关于序列表的声明与本申请相关的序列表以代替纸件的文本形式提供，并据此通过引用的方式并入说明书。含有序列表的文本文件的名称为800059_407W0_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件约为1KB，创建于2012年12月12日，并通过EFS-Web电子提交。专利
本专利技术涉及结合胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体的化合物，其合成方法及其治疗和/或预防应用的方法。本专利技术涉及适用作GLP-1受体的调节剂或增强剂的化合物，包括肽GLP-1 (7-36)和GLP-1 (9-36)，以及基于肽的疗法例如艾塞那肽和利拉鲁肽。
技术介绍
胰高血糖素样肽I受体(GLP-1R)属于七次跨膜G蛋白耦联受体BI家族，其天然激动剂配体为肽激素胰高血糖素样肽I (GLP-1)。GLP-1是由GLP-1的前激素前体一高血糖素原的可替代酶促切割产生的肽激素，其在肠的肠内分泌细胞、内分泌胰腺(朗格罕氏岛)的α细胞和脑中高度表达(Kieffer T.J.and Habener, J.F.Endocrin.Rev.20:876-913(1999) ；Drucker,D.J., Endocrinologyl42:521-7(2001) ;Ho1st, J.J.，Diabetes Metab.Res.Rev.18:430-41 (2002))。在胰岛的胰岛素分泌细胞观察到 GLP-1的最初作用，其中其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌。随后，发现了 GLP-1的多种其他抗糖尿病发生作用，包括刺激胰腺β细胞的生长和抑制其凋亡(Drucker, D.J.，Endocrinologyl44:5145-8 (2003) ；Holz, G.G.and Chepurny 0.G., Curr.Med.Chem.10:2471-83 (2003)；List, J.F.and Habener, J.F., Am.J.Phys1l.Endocrinol.Metab.286:E875_81 (2004))。 激活后，GLP-1受体耦联至G蛋白的α亚基，随后激活腺苷酸环化酶并提高cAMP水平，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。因此，GLP-1是降低血糖和保护糖尿病患者的胰腺β细胞的诱人的治疗靶标。数十年来，胰高血糖素已经在糖尿病临床实践中使用，并且正在开发用于多种治疗适应证的数种胰高血糖素样肽。正在开发用于治疗糖尿病患者的GLP-1类似物和衍生物。 专利技术概述 本专利技术涉及适用作GLP-1受体的调节剂或增强剂的化合物，其制备方法及其使用方法，例如在由GLP-1受体激活介导的病症的治疗中，或当医疗上需要GLP-1受体的调节或增强时。 本专利技术的某些实施方案包括具有式1-R或1-S结构的化合物或其药学上可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、同位素、前药、水合物或溶剂合物: 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式I‑R或I‑S结构的化合物或其药学上可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂合物：其中A为具有1、2或3个杂原子的5元、6元或7元杂环基，其中各个所述杂原子独立地选自O、N和S，并且其中所述杂环基的任何环原子可以任选地被一个或多个R4取代；B为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；C为芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Y1和Y2为不存在，或Y1或Y2之一为‑NH‑或‑O‑，且Y1或Y2的另一个为不存在；Z为‑C(O)‑或‑S(O)2‑；各个R1独立地为H或C1‑4烷基；R2为‑OH、‑O‑R8、‑N(R1)‑SO2‑R8、‑NR41R42、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑COOH、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑CO‑N(R1)‑杂环基、‑N(R1)‑(CRaRb)m‑CO‑N(R1)(R7)或‑N(R1)‑杂环基；各个R3和R4独立地为H、卤素、烷基、被R31取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、芳基、杂环基、‑OH、‑OR8、‑CN、‑NO2、‑NR1R8、‑C(O)R8、‑C(O)NR1R8、‑NR1C(O)R8、‑SR8、‑S(O)R8、‑S(O)2R8、‑OS(O)2R8、‑S(O)2NR1R8、‑NR1S(O)2R8、‑(CRaRb)mNR1R8、‑(CRaRb)mO(CRaRb)mR8、‑(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8或‑(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH；或者相同碳原子上的任意两个R3或R4一起形成氧代；各个R31独立地为H、卤素、羟基、‑NR41R42或烷氧基；各个R40独立地为H或烷基；各个R41和R42独立地为R40或‑(CH2)n‑COO‑R40、‑C(O)‑R40、芳基、杂芳基，或两个一起与其所连接的N原子可形成3元‑7元杂环基；W1为不存在或‑L1‑(CRaRb)m‑L1‑R6；从式I‑R或I‑S结构的近端至远端，各个L1独立地为不存在、‑C(O)O‑、‑S(O2)‑、‑S‑、‑N(R1)‑C(O)‑N(R1)‑、‑N(R1)‑C(O)‑O‑、‑C(O)‑或‑S(O2)‑NR1‑；各个Ra和Rb独立地为H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，任意所述烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被R7或‑(CH2)mC(O)OR40、‑(CH2)mOR40、‑(CH2)mSR40、‑(CH2)mNR41R42、‑(CH2)mC(O)NR41R42(单或多)取代；或任意两个Ra和Rb一起与其所连接的碳形成环烷基或杂环基；或R1与Ra或Rb中的任意一个一起形成杂环基；R5为R7、‑(CH2)m‑L2‑(CH2)m‑R7或‑(‑L3‑(CRaRb)r‑)s‑L3‑R7；R6为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基，其任意一个可任选地被R7或‑(CH2)m‑L2‑(CH2)m‑R7单取代或多取代；R7为H、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、‑OH、‑OR8、‑CN、‑NR1R8、‑(CRaRb)mO(CRaRb)mR8、‑NR1(CRaRb)mR8、‑C(O)R8、‑NR1(CRaRb)mCOOH、‑NR1C(O)R8、‑C(O)NR1R8、‑SR8、‑S(O)R8、‑S(O)2R8、‑S(O)2NR1R8、‑NR1S(O)2R8；或选自环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基的环部分，其中所述环部分任选地被卤素、‑OH、‑CN、烷基、烷氧基、卤代烷基或全卤代烷基单取代或多取代；各个R8独立地为H、烷基、环烷基或芳基；从式I‑R或I‑S结构的近端至远端，各个L2独立地为不存在、‑O‑、‑OC(O)‑、‑NR1‑、‑C(O)NR1‑、‑N(R1)‑C(O)‑、‑S(O2)‑、‑C(O)‑或‑S(O2)‑N(R1)‑；各个L3独立地为不存在、‑O‑或‑N(R1)‑；各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6；各个n独立地为0或1或2；P为0、1、2或3；q为0、1、2或3；各个r独立地为2、3或4；和各个s独立地为1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.12 US 61/569,754;2011.12.14 US 61/570,789;1.具有式1-R或1-S结构的化合物或其药学上可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂合物:其中 A为具有1、2或3个杂原子的5元、6元或7元杂环基,其中各个所述杂原子独立地选自O、N和S，并且其中所述杂环基的任何环原子可以任选地被一个或多个R4取代； B为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基； C为芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基； Y1和Y2为不存在，或Y1或Y2之一为-NH-或-O-，且Y1或Y2的另一个为不存在；Z 为-C (O)-或-S (O) 2-； 各个R1独立地为H或Cy烷基；R2 为-OH、-0-R8、-N(R1)-SO2-R8, -NR41R42' -N(R1)-(CRaRb)n1-COOH' -N(R1)-(CRaRb)m-C0-N (R1)-杂环基、-N (R1) - (CRaRb) m-C0_N (R1) (R7)或-N (R1)-杂环基； 各个R3和R4独立地为H、卤素、烷基、被R31取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、芳基、杂环基、-OH、-OR8, -CN、-NO2, -NR1R8, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8, -S (O)R8, -S (O)2R8, -OS (O)2R8, -S (O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)JR1R8、- (CRaRb) m0 (CRaRb) mR8、- (CRaRb) ^R1 (CRaRb) mR8 或 _ (CRaRb) ^R1 (CRaRb) mC00H ;或者相同碳原子上的任意两个R3或R4 —起形成氧代； 各个R31独立地为H、卤素、羟基、-NR41R42或烷氧基；各个R4tl独立地为H或烷基； 各个R41和R42独立地为R4tl或-(CH2)n-COO-R4tl、-C(O)-R4tl、芳基、杂芳基，或两个一起与其所连接的N原子可形成3元-7元杂环基；W1 为不存在或-L1-(CRaRb)m-L1-R6 ； 从式1-R或1-S结构的近端至远端，各个L1独立地为不存在、-C (O) 0_、-S (O2)-、-S-、-N (R1) -C (O) -N (R1) -、-N (R1) -C (O) _0_、-C (O)-或 _S (O2) -NR1-； 各个Ra和Rb独立地为H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，任意所述烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被R7或-(CH2)mC(O)OR4。、-(CH2) m0R4Q、_ (CH2) mSR4Q、_ (CH2) mNR41R42、_ (CH2)mC (O) NR41R42 (单或多)取代；或任意两个Ra和Rb —起与其所连接的碳形成环烷基或杂环基；或R1与Ra或Rb中的任意一个一起形成杂环基； R5 为 R7、- (CH2) m-L2- (CH2) m-R7 或-(-L3- (CRaRb) r-) ,-L3-R7 ； R6为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基，其任意一个可任选地被R7或-(CH2) m-L2- (CH2) m-R7单取代或多取代； R7为H、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、-OH、-OR8, -CN、-NR1R8, -(CRaRb)m0 (CRaRb) JV-NR1 (CRaRb) mR8、-C (O) R8, -NR1 (CRaRb) mC00H、-NR1C (O) R8、-C (O) NR1R8^-SR8, -S (O)R8> -S(O)2R8, -S(O)2N R1R8, -NR1S(O)2R8 ;或选自环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基的环部分，其中所述环部分任选地被卤素、-OH、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷基或全卤代烷基单取代或多取代； 各个R8独立地为H、烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·F·勃姆，埃丝特·马丁伯勒，玛妮莎·穆尔加尼，田宫淳子，黄黎明，亚当·R·耶格尔，埃努格尔斯伊·布拉哈马查理，托马斯·福勒，安德鲁·诺瓦克，拉姆基·玛格哈尼，迈克尔·科奈格斯，
申请(专利权)人：瑞塞普托斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US