根据本发明专利技术，提供包括扎那米韦和至少一种渗透性增强剂的组合物。所述组合物可增加能被运输跨过细胞膜(如Caco-2细胞膜)的扎那米韦量，并且可使该量相对于在不存在渗透性增强剂的情况下能被运输跨过细胞膜的量增加至少150％。还提供包括治疗有效量的扎那米韦和渗透性增强量的渗透性增强剂的组合物的口服剂型。所述口服剂型可进一步包括包围组合物的肠溶-或pH-敏感性包衣或层。根据本发明专利技术还提供治疗或预防流感感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】扎那米韦生物利用度增强的制剂相关申请本申请要求2012年I月5日提交的美国临时专利申请号61/583，526的优先权，其全部内容被引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及增强极性活性剂如扎那米韦(zanamivir)的渗透性和生物利用度。专利技术背景扎那米韦是抗病毒剂类的一员，其通过抑制病毒神经氨酸苷酶一对于流感病毒复制和感染其宿主而言至关重要的酶一发挥作用。除流感A和B外，禽流感病毒(H5N1)也已显示出对扎那米韦敏感。但是，采用扎那米韦口服形式的动物研究已经证明其口服生物利用度很差。因此，需要这样的神经氨酸苷酶抑制剂组合物:在被口服给予以进行治疗或预防多种适用症——例如流感感染——时，呈现提高的生物利用度和效力。专利技术概述本专利技术的特征在于，包括扎那米韦和至少一种渗透性增强剂的组合物。组合物可增加能够被运输跨过细胞膜(如Caco-2细胞膜)的扎那米韦的量，并且可使该量相对于在不存在渗透性增强剂的情况下能够被运输跨过细胞膜的量增加至少150%。适用于本专利技术实践的渗透性增强剂包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐、甘油、单辛酸甘油酯、表面活性剂、环糊精、水杨酸钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸、壳聚糖、壳聚糖衍生物、氯化N-三甲基壳聚糖、单羧甲基-壳聚糖、氯化棕榈酰肉碱、酰基肉碱、乙二醇四乙酸、3-烷基酰胺基-2-烷氧基丙基-磷酸胆碱衍生物、二甲基棕榈基-铵基丙烷磺酸盐、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、粘膜粘附性聚合物、磷脂、胡椒碱、1-甲基哌嗪、α -氨基酸、矿物油、或类似物。根据本专利技术，还提供组合物的口服剂型，其包括治疗有效量的扎那米韦和渗透性增强量的渗透性增强剂。口服剂型可进一步包括包围组合物的肠溶-或PH-敏感性包衣或层。在口服剂型中，渗透性增强剂可以是甘油、单辛酸甘油酯、二甲基棕榈基-铵基丙烷磺酸盐、及类似物。渗透性增强剂可以，基于扎那米韦和渗透性增强剂的组合重量，以约0.lwt%至约99wt%的浓度存在于组合物中。根据本专利技术还提供治疗或预防流感感染的方法。总体上，方法包括将包括扎那米韦和至少一种渗透性增强剂的组合物——包括这种组合物的口服剂型——给予对其有需要的对象。在根据本专利技术方法使用的组合物中，渗透性增强剂可以是甘油、单辛酸甘油酯、二甲基棕榈基-铵基丙烷磺酸盐、及类似物。 附图简述图1显示以生理盐水(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中静脉内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#951，正方形指代测试大鼠#952，和三角形指代测试大鼠#953。图2显示由生理盐水(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中静脉内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。图3显示由Capmul MCM L8制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血衆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#9545，正方形指代测试大鼠#955，和三角形指代测试大鼠#956。图4显示由Capmul MCM L8制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血衆浓度与时间曲线。图5显示由甘油制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#957，正方形指代测试大鼠#958，和三角形指代测试大鼠#959。图6显示由甘油制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。图7显示由PBS制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#960，正方形指代测试大鼠#961，和三角形指代测试大鼠#962。图8显示由PBS制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。图9显示由PBS制剂(甘油，_2hr预用药(pre-dose)—参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血衆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#963，正方形指代测试大鼠#964，和三角形指代测试大鼠#965。图10显示由PBS制剂(甘油，-2hr预用药一参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血衆浓度与时间曲线。图11显示由几种不同制剂(菱形指代Capmul MCM L8制剂；正方形指代甘油制剂；三角形指代PBS制剂；和圆形指代PBS制剂，在-2hrs甘油预治疗；参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。图12提供在以L 5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后来自不同制剂的扎那米韦的生物利用度比较。图13显示由甘油(100 μ L)制剂(参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血衆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#181，正方形指代测试大鼠#182，和三角形指代测试大鼠#183。图14显示由甘油(100 μ L)制剂(参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血衆浓度与时间曲线。图15显示由甘油(150 μ L)制剂(参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血衆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#184，正方形指代测试大鼠#185，和三角形指代测试大鼠#186。图16显示由甘油(150 μ L)制剂(参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血衆浓度与时间曲线。图17显示由PBS(1yL)制剂(150 μ L甘油，-2hr预用药一参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血衆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#187，正方形指代测试大鼠#188，和三角形指代测试大鼠#189。图18显示由PBS(50yL)制剂(150yL甘油，-2hr预用药一参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血衆浓度与时间曲线。图19 显示由 PBS (50 μ L)制剂(50 μ L Capmul MCM L8，_2hr 预用药(pre-dose) —参见实施例6)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#190，正方形指代测试大鼠#191，和三角形指代测试大鼠#192。图20显示由PBS (50 μ L)制剂(50 μ L Capmul MCM L8，_2hr预用药一参见实施例6)以1.5mg/动本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，包括：扎那米韦，和渗透性增强剂，其中所述组合物使被运输跨过Caco‑2细胞膜的扎那米韦量，相对于在不存在所述渗透性增强剂的情况下被运输跨过Caco‑2细胞膜的扎那米韦量，增加至少150％。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.05 US 61/583,5261.组合物，包括: 扎那米韦，和 渗透性增强剂， 其中所述组合物使被运输跨过CaC0-2细胞膜的扎那米韦量，相对于在不存在所述渗透性增强剂的情况下被运输跨过Caco-2细胞膜的扎那米韦量，增加至少150%。2.治疗或预防流感感染的组合物,所述组合物包括: 扎那米韦，和 渗透性增强剂， 其中所述组合物使被运输跨过Caco-2细胞膜的扎那米韦量，相对于在不存在所述渗透性增强剂的情况下被运输跨过Caco-2细胞膜的扎那米韦量，增加至少150%。3.组合物，包括: 扎那米韦，和 渗透性增强量的渗透性增强剂。4.治疗或预防流感感染的组合物,所述组合物包括: 扎那米韦，和 渗透性增强剂， 其中所述组合物使扎那米韦在被给予所述组合物的对象中的生物利用度，相对于在不存在所述渗透性增强剂的情况下扎那米韦在被给予所述组合物的对象中的生物利用度，增加至少1Voo5.前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述渗透性增强剂是脂肪酸、或其盐或酯。6.权利要求5所述的组合物，其中所述脂肪酸是CS至ClO酸、以及其盐或酯。...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·霍尔姆斯，M·海勒，G·K·奥斯特兰德，
申请(专利权)人：阿拉维制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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