治疗用异噁唑化合物制造技术

本发明专利技术提供通式I化合物：其中A1、A2、A3、R1、X、Y和B具有本文所述的任意值，以及这样的化合物的盐，包含这样的化合物的组合物，以及包括这样的化合物的给药的治疗方法。该化合物是单胺氧化酶B(MAO-B)的酶功能的抑制剂，并可用于在动物中改善认知功能和治疗精神疾病。

【技术实现步骤摘要】
治疗用异噁唑化合物专利技术背景单胺氧化酶(MAO,EC1.4.3.4)为黄素依赖型代谢酶，其负责内源胺能神经递质和异型生物质胺(xenobioticamine)两者的氧化脱氨基。据报道，MAO有MAO-A和MAO-B两种源自两种独立基因的亚型(Bach,et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci,1988,85,4934-4938)。这两种形式的MAO均以不同的量分布在整个体内的多个组织中；在人脑中，MAO-B的量多于MAO-A(Saura,et.al.,Neuroscience,1996,70,755-774)。MAO-A对血清素和肾上腺素具有较高的选择性，而MAO-B对酪胺和苯乙胺具有选择性，但是两种亚型均会代谢多巴胺。研究表明，脑中MAO-B的活性水平随着年龄的增长而升高(Fowler,et.al.,J.NeuralTransm.,1980,49,1-20)。还已经将产生过氧化物和醛作为副产物的氧化脱氨基过程与脑中的氧化损伤的增加联系起来，尤其是对多巴胺能神经元的损伤，这潜在地加剧了与诸如阿尔茨海默病和帕金森病的疾病相关的神经元变性。也有报道称，阿尔茨海默病患者中存在的MAO-B活性水平较高，这可能与阿尔茨海默病患者的认知损害增加有关(Dostert,et.al,Biochem.Pharmacol.,1989,38,555-561；以及Emilsson,et.al.,NeuroscienceLetters,2002,326,56-60)。氧化应激与神经损害的发展之间的这种联系表明，抑制MAO-B会将这两种疾病的退化作用最小化，这可能是通过防止脑中单胺的代谢。此外，由于抑制其代谢而导致的多巴胺水平的相对增加，可能会影响与可塑性相关的认知功能的下游调节，这可能有助于修复，而不仅仅是阻止这些疾病的发展。已知将选择性MAO-B抑制剂用于神经疾病已有一段时间(Bentue-Ferrer,et.al.,CNSDrugs,1996,6,217-236)。多数用于治疗抑郁症的早期MAO抑制剂是不可逆抑制剂，相对于对MAO-A，其对MAO-B具有最小的选择性。由于与被不可逆地抑制的酶随后不能有效地代谢与心脏血管事件相关的饮食胺(“起司效应(cheeseeffect)”)和与被MAO-B代谢的其它药物之间的药物-药物相互作用的可能性相关的潜在副作用，这能够是有问题的。包括司来吉兰和雷沙吉兰在内的较新的药物虽然仍然是不可逆的抑制剂，但是对MAO-B具有较大的选择性，并且具有较好的副作用特性(Chen&Swope,JClinPharmacol.200545,878-94)。目前需要可用于增强认知功能及用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病中的认知退化的化合物，以及能够一般地改善正常的、患病的和年老的个体的认知的化合物。这样的药剂优选会比目前的治疗具有更高的效能和/或更少的副作用。专利技术概述本专利技术提供了可用于例如增强动物(例如人)的认知功能的抑制MAO-B的化合物。因此，本专利技术提供了在动物中抑制一种或多种MAO酶的方法，其包括向该动物给予有效抑制MAO的量的通式I化合物。本专利技术的实施方案、方面和变更本公开内容提供了以下实施方案、方面和变更：一实施方案提供了通式I化合物或其药物可接受的盐或前药酯：其中：R1为H(氢)，或选自芳基和(C1-C6)烷基，均任选地被一个或多个Rh取代；每一Rh独立地选自卤代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-；A1为N(氮)或CR2；R2为H(氢)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任选地被一个或多个卤素取代的芳基；A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件是当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O；B为芳基或杂芳基，均任选地被一个或多个R3取代；X为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2或-S(O)z-；每一n独立地为选自0、1和2的整数；每一z独立地为选自0、1和2的整数；Y为R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任选地被一个或多个Rd取代；每一R4独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基(alkanoyl)、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)n(C3-C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷酰基和NRaRb；或者当Y为-N(R4)2时，两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子，其中每一环体系任选地被一个或多个Rd取代；每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；每一Rc独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羟基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、杂环、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；每一Re独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；每一Rf和Rg独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3-8元单环或7-12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代；每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、杂环、芳基、杂环(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)N本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ie化合物： 或其药物可接受的盐，其中： R1为被一个或多个Rh取代的(C1‑C6)烷基； 每一Rh独立地选自氟、溴、碘、氰基和硝基； A1为CR2； R2为H(氢)、(C1‑C6)烷基、芳基(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基或任选地被一个或多个卤素取代的芳基； A2和A3各自独立地为O(氧)或N(氮)，其条件为当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O； Z1为N(氮)或CR5； Z2为N(氮)或CR5； Z3为N(氮)或CR5； Z4为N(氮)或CR5； 每一R5独立地为H、(C1‑C6)烷基、‑NRiRj、‑C(O)NRiRj或芳基(C1‑C6)烷基； X为‑C(＝O)‑或‑C(＝S)‑； Y为‑N(R4)2、‑OR4、‑SR4或‑C(R4)3，均任选地被一个或多个Rd取代； 每一R4独立地选自氢、‑OH、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷酰基、(C1‑C6)烷氧羰基、(C3‑C8)环烷基、‑(CH2)n(C3‑C8)环烷基、杂芳基、芳基、芳基(C1‑C6)烷基、杂环、杂环(C1‑C6)烷基、杂环(C1‑C6)烷酰基和NRaRb；或者当Y为‑N(R4)2时，两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成3‑8元单环或7‑12元双环环体系，每一所 述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rd取代； 每一Ra和Rb独立地为氢或(C1‑C6)烷基，或者Ra和Rb任选地与和它们相连的氮一起形成3‑8元单环或7‑12元双环环体系，每一所述环体系任选地被一个或多个C1‑C6烷基取代； 每一Rc独立地选自氢、(C1‑C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1‑C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1‑C6)烷基C(O)‑、芳基C(O)‑、羟基(C1‑C6)烷基、烷氧基(C1‑C6)烷基、杂环、(C1‑C6)烷基OC(O)‑、(C1‑C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1‑C6)烷基、‑(CH2)nNRfRg、‑C(O)NRfRg、‑NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、‑C(O)OH、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、‑(CH2)nOH、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)C(O)‑、(C1‑C6)OC(O)‑、(C1‑C6)C(O)O‑、杂环、芳基、杂环(C1‑C6)烷基、芳基(C1‑C6)烷基、‑NReS(O)z(C1‑C6)烷基、‑NReS(O)z芳基、‑NReC(O)NRfRg、‑NReC(O)ORf或‑OC(O)NRfRg； 每一n独立地为选自0、1和2的整数； 每一z独立地为选自0、1和2的整数； 每一Re独立地为氢、(C1‑C6)烷基、芳基或杂芳基； 每一Rf和Rg独立地为氢、(C1‑C6)烷基、芳基或杂芳基，或者Rf和Rg任选地与和它们相连的氮一起形成3‑8元单环或7‑12元双环环体系，每一所述环体系任选地包含选自O(氧)、S(O)z和NRc的一个或多个另外的杂原子基团，其中每一环体系任选地被一个或多个Rq取代； 每一Rq独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1‑C6)烷基、‑(CH2)nNRiRj、‑C(O)NRiRj、‑NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、‑C(O)OH、(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、‑(CH2)nOH、(C1‑C6)烷氧基、卤代(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)C(O)‑、(C1‑C6)OC(O)‑、(C1‑C6)C(O)O‑、杂环、芳基、杂环(C1‑C6)烷基、芳基(C1‑C6)烷基、‑NReS(O)z(C1‑C6)烷基、‑NRkS(O)z芳基、‑NRkC(O)NRiRj、‑NRkC(O)ORi或‑OC(O)NRiRj； 每一Rk独立地为氢、(C1‑C6)烷基、芳基或杂芳基； 每一Ri和Rj独立地为氢、(C1‑C6)烷基、芳基或杂芳基；并且 虚线表示任选的双键，其中包含A1、A2和A3的环为芳香杂环，并且包含Z1、Z2、Z3和Z4的环为芳香环或芳香杂环。...

【技术特征摘要】
2007.08.27 US 60/968,2051.通式Ie化合物：或其药物可接受的盐，其中：R1为被一个或多个独立地选自氟、溴和碘的取代基取代的C1-C6烷基；A1为CR2；R2为H或C1-C6烷基；A2和A3各自独立地为O或N，其条件为当A2为O时，A3为N，并且当A2为N时，A3为O；Z1、Z2、Z3和Z4均为CR5；每一R5为H；X为-C(＝O)-；Y为-N(R4)2、-OR4、或-C(R4)3，均任选地被一个或多个Rd取代；每一R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、吡啶基、苯基和NRaRb；或者两个R4基团任选地与和它们相连的原子一起形成饱和的包含碳原子的3-8元单环环体系；或者当Y为-N(R4)2时，两个R4基团任选地与和它们相连的氮一起形成任选地包含选自O和NRc的一个或多个另外的杂原子基团的3-8元单环环体系，其中所述3-8元单环环体系任选地被一个或多个Rd取代；每一Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基；每一Rc为氢或C1-C6烷基；和每一Rd独立地为卤代、氰基、硝基、氧代、-C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或卤代C1-C6烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y为-N(R4)2。3.如权利要求1所述化合物，其具有下列通式：或其药物可接受的盐。4.化合物，其选自：或其药物可接受的盐。5.如权利要求1所述的化合物，其具有下列通式：或其药物可接受的盐。6.如权利要求5所述的化合物，其中Y为-N(R4)2。7.如权利要求6所述的化合物，其中R1为CF3，且A1为CR2。8.如权利要求1所述的化合物，其中Y为-C(R4)3。9.如权利要求8所述的化合物，其具有下列通式：或其药物可接受的盐。10.药物组合物，包含权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的稀释剂或载体。11.制备权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物的药物可接受的盐的方法，包括：a)将包含一个或多个保护基团的相应化合物脱保护以得到所述化合物；以及b)由所述化合物形成药物可...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·P·卡普兰，塔伦斯·P·勤安，安德鲁·J·麦克瑞纳，
申请(专利权)人：海利空医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US