通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及特别是通过降低肿瘤生长速率和抑制肿瘤生长来治疗癌症、肿瘤或肿瘤相关疾病的羟烷基淀粉或其药物制剂，其中所述羟烷基淀粉具有高于20且低于1300kDa的平均分子量(MW)和在0.1至1.5范围内的摩尔取代度(MS)，其中所述烷基化可以是乙基化、丙基化或丁基化或其混合物；并且其中所述烷基可以被进一步取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合
技术介绍
癌症、肿瘤相关疾病和肿瘤性疾病状况是严重的且通常危及生命的病症。这些疾病的特征在于不受控制的细胞增殖，也称为细胞增殖性疾病，也是许多研究项目的焦点，致力于鉴别经证明在治疗这些疾病中有效的新的活性治疗成分。这样的活性成分延长患者的预期寿命、抑制与肿瘤有关的快速进行性细胞生长、或造成所述肿瘤退化、或改善生活质量。 羟烷基淀粉(HAS)是来源于天然基础材料且改性的聚合物。HAS是从富含支链淀粉的淀粉制备的。母体淀粉可以是支链的或无支链的，或者可以由两者的混合物组成。羟乙基淀粉几乎仅基于支链淀粉，换句话说，仅基于葡萄糖分子的支链。 羟烷基淀粉，更特别地羟乙基淀粉的医学用途是已知的。其特别地作为血浆代用品用于容量治疗中，以及用于临床血液透析中(Sommermeyer等人，1987，Krankenhauspharmazie, 8(8):271-278 ；ffeidler 等人,1991, Arzneimittelforschung/DrugResearch, 41:494-498)。例如，为了防止由于创伤或外科手术引起的严重失血后休克状况，可以使用静脉内给药羟乙基淀粉溶液，其允许红细胞(红血球)持续转运氧通过身体。 另外，已经提出使用羟乙基淀粉(HES)将活性药物成分引入到腹膜内。在腹膜癌扩散的某些治疗方案中，局部施用细胞毒性或细胞抑制性药物。此处，已经表明与使用不含渗透活性胶体的透析溶液相比，局部使用包含HES的溶液产生细胞毒素性或细胞抑制性药物在腹膜的保留时间较长(Mohamed et al (2003)European Journal of SurgicalOncology vol 29, p 261-265)。 也已经提出使用HES作为易吸收的屏障，作为受损体腔中的抗粘连剂(W096/40108)。 许多常见的细胞毒性或细胞抑制性成分(一起称为细胞抑制剂(cytostatica)，这些是抑制细胞生长的活性成分，用于当今癌症治疗中)仅具有低水溶解度。这对它们的给药带来问题。通常必须利用复杂制剂技术比如加入多种赋形剂来克服低水溶解度，所述赋形剂通常必然带来毒性副作用。所提出的一种可能的解决方式是将细胞抑制剂偶联到大分子载体，比如羟烷基化的淀粉，例如为了能够施用所谓的聚合前药。 除了增强药物的水溶解度之外，已提出前药提供有利的靶向作用和/或增强治疗剂的稳定性。进一步，提出这种前药延长循环寿命，提供长时间(extended durat1n)的活性、或获得副作用和药物毒性的降低。因此，除了水不溶性的细胞毒性剂或细胞抑制剂的前药的制剂之外，为了改良细胞毒素剂在体内作用的开始和/或持续时间，提供水溶性的细胞毒素剂或细胞抑制剂的前药也是高度感兴趣的。 WO 03/074088描述了羟烷基淀粉与例如细胞抑制剂(比如柔红霉素)的共轭物，其中所述细胞抑制剂通常经由胺基与羟烷基淀粉直接偶联，得到1:1的共轭物。然而，其中没有显示在体内使用这些共轭物。 目前，常规癌症治疗依靠三种治疗选择，外科手术、放射疗法和药物疗法(一般称为化疗)。化疗包括施用药物，所述药物被设计用于杀死高度增殖细胞比如癌细胞或肿瘤细胞、或至少使其停止更进一步增殖。它们一般被称为细胞抑制剂。然而，这些药物在仅杀死癌症细胞方面没有选择性。因此，对于患者，这类治疗伴有严重的副作用。副作用的不全面目录包括贫血、恶心、呕吐、食欲改变、腹泻、便秘、疲劳、疼痛、脱发、出血、肿胀、感染的易感性增加、记忆力降低、神经改变、口和咽喉改变、性和生育能力改变、皮肤和指甲、排尿问题。这些副作用可能很严重，致使由于高毒性必须终止使用细胞抑制剂治疗，以便使患者保持活力。然而，在其中患者可恢复某些一般健康的这些康复期间，肿瘤也通常恢复且开始再次生长。使用细胞抑制性药物治疗癌症的高毒性问题是熟知的。因此，本领域需要一种用于癌症患者的治疗选择，其抑制癌症的发展，而不会加重(stressing)需要治疗的受试者更进一步的病情或损害该受试者。 一种理想癌症治疗是选择性地靶向肿瘤生长和肿瘤细胞增殖。在正常和受控速率的健康细胞增殖将不受影响。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是提供一种治疗选择，其允许用羟烷基化淀粉治疗癌症患者，当与基于护理标准药物(其通常为选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素)的治疗组合给予时，所述羟烷基化的淀粉在降低肿瘤生长速率方面有效，同时不显示或显示出明显更低的毒性副作用。 在本专利技术的另一个方面，组合治疗定义为，在使用选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物开始治疗方案之前，用根据本专利技术的物质治疗患有肿瘤的患者。 优选地，在当患者从已经用选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物治疗的副作用恢复时的治疗间隔期间，给药这些物质。 已经通过提供组合治疗解决了该任务，所述组合治疗包括给药羟烷基化淀粉(通过降低肿瘤生长速率治疗癌症)和给药选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。这些可以同一天给药或按不同时间间隔以交替方式给药。羟烷基化物质的给药可以在给药细胞抑制剂之前或之后进行。同时给药、给药包含两种物质的单一组合物不属于本专利技术的一部分。 本专利技术的一个方面是试剂盒，其提供两种物质，任何细胞抑制组合物(优选护理标准(standard-of-care)药物)位于一个小瓶中，而HAS (优选呈可注射溶液)位于第二个小瓶中，两者都存在于试剂盒中。这样的小瓶可以是用于所述物质的任何可药用容器，例如玻璃瓶、或塑料瓶、或塑料袋。HAS溶液可以为包含作为治疗活性成分的羟烷基化淀粉的药物组合物形式，导致肿瘤生长速率降低，提供用于治疗癌症。 可以表明与使用单独的这样的化合物的治疗标准相比，羟烷基化淀粉物质和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物的组合具有更强的肿瘤生长速率限制效应，而不损害正常细胞。 虽然HAS溶液已经给药至很多人(没有肿瘤)且没有显示任何严重副作用，现在是首次注意到这些物质可以对于肿瘤细胞具有选择性抗增殖作用。 已经表明，在治疗期结束时测量，与用单独的下述化合物治疗的受试者的肿瘤尺寸相比，向患有处于生长中肿瘤形式的癌症的受试者联合给药羟烷基化淀粉和选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物可通过减小与所述癌症有关的肿瘤尺寸抑制其进一步发展。 本专利技术首次证实了给药细胞抑制剂和给药羟烷基淀粉的组合在降低肿瘤生长速率方面的显著治疗效果，同时不引起由体重减轻指示的一般健康状态下降。据我们所知，没有人曾经报道通过联合给药(优选1.v.给药)选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物与给药(优选地1.V.给药)羟烷基化淀粉本身获得对癌症或肿瘤提高的治疗效果。虽然羟烷基化淀粉已经被提出作为稳定剂或增溶剂或渗透活性成分，但是从来没有应用HAS本身具有另外的肿瘤生长速率降低作用，或者当与细胞抑制剂组合治疗时施用具有抗增殖作用。 根据本专利技术，提供羟烷基化淀粉作为改善癌症(特征为存在生长中的肿瘤)治疗的治疗活性化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
羟烷基淀粉(HAS)，作为治疗癌症的治疗活性化合物，其中所述治疗的特征在于在与一种或多种化合物组合治疗中降低肿瘤生长速率，所述化合物选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.30 EP 12153068.7;2012.01.30 US 61/592,0171.羟烷基淀粉(HAS)，作为治疗癌症的治疗活性化合物，其中所述治疗的特征在于在与一种或多种化合物组合治疗中降低肿瘤生长速率，所述化合物选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素。2.根据权利要求1的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述组合治疗是给药治疗有效量的HAS且单独给药治疗有效量的一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。3.根据权利要求2的羟烷基淀粉(HAS)，其中所述两种治疗活性化合物不是以一种药物组合物的形式给药。4.根据权利要求1的羟烷基淀粉(HAS)，其中在给药所述一种或多种选自细胞抑制剂、具有抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物之前给药HAS。5.根据权利要求1的羟烷基淀粉(HAS)，其中在给药HAS之前，给药所述一种或多种选自细胞抑制剂、具有 抗癌活性的生物制品和具有抗癌活性的激素的化合物。6.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自实体瘤，其为在实体组织中出现的肿瘤。7.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自癌。8.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自出现在皮肤中或出现在包衬或覆盖内脏的组织中的癌症类型，比如皮肤癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、上皮癌、鳞状细胞和基底细胞癌、黑素瘤、乳头状瘤、和腺瘤。9.根据上述权利要求中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肾癌。10.根据权利要求1-3中任一项的羟烷基淀粉，其中所述癌症选自骨癌、软组织癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·韦斯特法尔，S·巴斯纳，
申请(专利权)人：弗雷泽纽斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE