分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法技术

分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法包括将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂，和至少一种锂盐的溶液中，以使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)反应，形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物。所述沉淀固体可从混合物中除去。本发明专利技术还公开了使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯制备甲基-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯的方法。本发明专利技术还公开了由分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法中的一种制备的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，其中可获得收率大于或等于约90％的所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法优先权声明本申请要求2011年12月30日提交的，名称为“分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法”的美国临时专利申请61/582,175的优先权。
本申请公开的实施方式涉及分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法和使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法。本申请公开的实施方式还涉及分离和使用4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯(PBA-diMe)的方法。
技术介绍
4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸酸(PBA)和2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-1,3,2-二氧硼杂(PBE)在6-(多-取代芳基)-4-氨基吡啶-2-羧酸酯和2-(多-取代芳基)-6-氨基-4-吡啶羧酸(其可用于除草剂中间物)的合成中是有用的。通过如下方法可合成PBA：使2-氯-6-氟sole与三甲基硼酸酯B(OMe)3和n-丁基铝反应，将含水碱加入到反应混合物中，用乙腈稀释反应混合物，并用盐酸酸化反应混合物。可用1,3-丙二醇酯化PBA形成PBE。通过分离和使用PBA或另一4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸的前体来高效合成6-(多-取代芳基)-4-氨基吡啶-2-羧酸酯和2-(多-取代芳基)-6-氨基-4-吡啶羧酸能够减少单元操作将是令人期望的。
技术实现思路
本专利技术公开的实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包括将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物。所述沉淀固体可从混合物中除去。本专利技术公开的另一实施方式包括合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的方法，包括将含有2-氯-6-氟苯甲醚和1,2-二甲氧基乙烷的溶液与n-丁基铝接触，形成包含6-氯-2-氟-3-锂苯甲醚和1,2-二甲氧基乙烷的反应混合物。所述反应混合物可以与硼酸三甲酯接触以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1,2-二甲氧基乙烷，和至少一种锂盐的盐化苯基硼酸酯溶液。二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)可引入到所述盐化苯基硼酸酯溶液中以形成包含所述4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1,2-二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的混合物。所述甲基碳酸锂可分离以形成包含所述4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯和1,2-二甲氧基乙烷的脱盐苯基硼酸酯溶液。本专利技术公开的又一实施方式包括使用4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包含将4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯与4-乙酰氨基-3,6-二氯吡啶甲酸酯，例如4-乙酰氨基-3,6-二氯甲基吡啶-2-甲酸甲酯反应，以制备6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯，例如，4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。本专利技术公开的一特定实施方式包括由如下方法制备的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，所述方法将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物。然后可以将所述沉淀固体从混合物中除去。所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的收率大于或等于约90％。具体实施方式本申请公开了分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，例如PBA-diMe的方法。所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯可以通过如下方式合成：将包含1-氯-3-氟-2-取代苯和惰性有机溶剂的溶液与烷基锂和亲电的硼酸衍生物反应，以形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的盐化苯基硼酸酯溶液。通过将苯基硼酸酯溶液暴露于二氧化碳(CO2)气体或二氧化碳固体(干冰)，可从所述至少一种锂盐中分离所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯。接着过滤，可得到包含在惰性有机溶剂中的4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的脱盐苯基硼酸酯溶液。脱盐苯基硼酸酯溶液可直接用于进一步的反应中，例如Suzuki偶合反应，以制备其他的化合物，例如6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)-4-氨基吡啶甲酸酯，例如，甲基-4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)吡啶-2-羧酸酯。由1-氯-3-氟-2-取代苯制备4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的反应方案示出如下：其中X是F，OR1，或NR2R3，Y是H或F，每个R1，R2和R3独立地为甲基，乙基，丙基或丁基，和M是硼酸衍生物。反应方案详细描述如下。可将烷基锂加入或引入到包含1-氯-3-氟-2-取代苯的溶液中，以促使1-氯-3-氟-2-取代苯和烷基锂之间发生锂化反应，形成包含锂化的1-氯-3-氟-2-取代苯的反应混合物。在至少一些实施方式中，所述1-氯-3-氟-2-取代苯是2-氯-6-氟苯甲醚(2,6-CFA)。1-氯-3-氟-2-取代苯可由常规技术制备，这里不再赘述。烷基锂可是包含锂和烷基官能团(即，直链，支链，或环形结构)的任何化合物，该烷基官能团为例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，丙基，环丙基，丁基，1,1-二甲基乙基，环丁基，1-甲基丙基，或己基。借助于非限定的实施方式，烷基锂可包括甲基锂，n-丁基锂(n-BuLi)，s-丁基锂，t-丁基锂，或丙基锂。在一种或多种实施方式中，烷基锂是n-BuLi。烷基锂可购自众多来源，包括但不限于，Sigma-AldrichCO.(St.Louis,MO)。在1-氯-3-氟-2-取代苯是2,6-CFA的实施方式中，烷基锂是n-BuLi，锂化的1-氯-3-氟-2-取代苯可以是6-氯-2-氟-3-锂苯甲醚(Li-2,6-CFA)。锂化反应可在惰性有机溶剂中进行，其中1-氯-3-氟-2-取代苯至少部分可溶。在一种或多种实施方式中，1-氯-3-氟-2-取代苯至少大体上溶于惰性有机溶剂中。惰性有机溶剂可包括，但不限定于，C5-C8烃(即，直链，支链，或环形结构的烃)，例如戊烷，己烷，环己烷，异辛烷，醚(例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二醇醚包括1,2-二甲氧基乙烷)，或其组合物。在至少一些实施方式中，惰性有机溶剂是1,2-二甲氧基乙烷(DME)。相对1-氯-3-氟-2-取代苯可用至少一个摩尔当量的烷基锂。相对1-氯-3-氟-2-取代苯化合物，可加入稍过量的烷基锂，例如相对于1-氯-3-氟-2-取代苯过量约1％至约10％摩尔，或相对于1-氯-3-氟-2-取代苯过量约2％至约5％摩尔。锂化反应可在无水条件，大气压或高于大气压，和低于或等于-30℃的温度，优选低于-50℃，例如低于约-65℃下进行。反应混合物可搅拌(例如，通过搅动、超声搅拌、摇动密封容器)至足够量的时间，以促使1-氯-3-氟-2-取代苯在与氟取代基键合的碳原子(C3)和与Y基团键合的另一个碳原子(C5)之间的位点(C4)进行去质子化。锂化反应可在惰性气氛，例如在氮气(N2)气氛本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离4‑氯‑2‑氟‑3‑取代的‑苯基硼酸酯的方法，包括：将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4‑氯‑2‑氟‑3‑取代的‑苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，以使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含所述4‑氯‑2‑氟‑3‑取代的‑苯基硼酸酯、所述惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物；和从混合物中除去沉淀固体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.30 US 61/582,1751.一种分离4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯的方法，包括：将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中，以使所述至少一种锂盐与二氧化碳气体反应，形成包含所述4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯、所述惰性有机溶剂和沉淀固体的混合物；和从混合物中除去沉淀固体。2.权利要求1所述的方法，其中将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中包括使二氧化碳气体鼓泡通过温度范围为20℃至25℃的所述溶液。3.权利要求1所述的方法，其中将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)加入到包含4-氯-2-氟-3-取代的-苯基硼酸酯，惰性有机溶剂和至少一种锂盐的溶液中包括将二氧化碳气体加入到包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1,2-二甲氧基乙烷和至少一种锂盐的溶液中。4.权利要求3所述的方法，其中从所述混合物中除去沉淀固体包括回收1,2-二甲氧基乙烷中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。5.权利要求4所述的方法，其中回收1,2-二甲氧基乙烷中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯包括获得收率大于或等于90％的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯。6.合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯的方法，包括用n-丁基锂接触包含2-氯-6-氟苯甲醚和1,2-二甲氧基乙烷的溶液，形成包含6-氯-2-氟-3-锂苯甲醚和1,2-二甲氧基乙烷的反应混合物；用硼酸三甲酯接触所述反应混合物形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1,2-二甲氧基乙烷和至少一种锂盐的盐化苯基硼酸酯溶液；将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)引入到所述盐化苯基硼酸酯溶液中，形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1,2-二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的混合物；和分离甲基碳酸锂以形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯和1,2-二甲氧基乙烷的脱盐苯基硼酸酯溶液。7.权利要求6所述的方法，其中将二氧化碳气体或二氧化碳固体(干冰)引入到所述盐化苯基硼酸酯溶液中形成包含4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸二甲基酯，1,2-二甲氧基乙烷和甲基碳酸锂的混合物包括使二氧化碳气体鼓泡通过温度范围为20℃至25℃的盐化苯基硼酸酯溶液。8.权利要求6所述的方法，其中分离甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·奥普恩海默，C·A·曼宁，D·R·亨顿，
申请(专利权)人：陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国;US