用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA‑肾上腺素能药物的干粉配制剂制造技术

本发明专利技术涉及干粉配制剂，包含组合的皮质类固醇和beta2‑肾上腺素能药，及其制备方法和治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于吸入给药包含皮质类固醇和BETA-肾上腺素能药物的干粉配制剂
本专利技术涉及用于通过干粉吸入器吸入给药的配制剂。尤其是，本专利技术涉及干粉配制剂包含组合的皮质类固醇和beta2-肾上腺素能药，其制备方法和治疗用途。专利技术背景一般通过吸入递送的活性物质包括支气管扩张药比如β-2肾上腺素能受体激动剂和抗胆碱能药，皮质类固醇，抗过敏药和可以通过吸入有效给予的其它活性成分，从而增加治疗指数和降低活性物质的副作用。福莫特罗，即2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-对-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特别是其富马酸盐(此后指为FF)，是熟知的β-2肾上腺素能受体激动剂，目前临床上用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和有关的障碍。丙酸倍氯米松(BDP)是有效的抗炎性类固醇，命名为(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基丙酸酯，以许多品牌名称用于预防和/或治疗炎性呼吸系统障碍。目前市场上存在用于加压式定量吸入器(pMDIs)的配制剂，其含有组合的两种活性成分，均溶于HFA134a和作为共溶剂的乙醇的混合物。其已于文献中引为FF/BDP超细配制剂。所述配制剂提供高的肺沉积和均匀分布于整个支气管树，和通过能够递送高级分的具有等于或小于1.1微米直径颗粒的事实来表征。尤其是，在吸入器启动时，对于两种活性成分其提供约40％的可呼吸级分和约12％的具有等于或小于1.1微米的直径的颗粒级分。所述配制剂的主要优势涉及进入呼吸树细支气管-肺泡远端部分的改善的穿透，其中炎症已知在哮喘症状自发恶化中起作用并且其中已知β-2肾上腺素能受体的密度特别高。然而尽管广为接受，pMDI配制剂可以具有尤其是在老年人和儿科患者中的一些缺点，大部分原因是他们难以将装置启动与吸气同步。干粉吸入器(DPIs)构成用于将药物给予呼吸道的MDIs的有效备择。另一方面，期望用于作为干粉吸入的药物应以微粒化的颗粒形式使用。它们的体积作用能够体现设计配制剂的障碍，所述配制剂在治疗上等价于其中药物以液体微滴形式递送的配制剂。WO01/78693公开干粉配制剂，包含组合的作为活性成分的福莫特罗和BDP和作为载体的一定级分的粗颗粒和细赋形剂颗粒和硬脂酸镁构成的级分。在启动时，BDP的可呼吸级分是约40％，而福莫特罗的可呼吸级分是约47％。最近Mariotti等人(2011年9月24-28日于Amsterdam举行的EuropeanRespiratorySocietyAnnualCongress)提出关于对于两种活性成分具有约70％可呼吸级分的FF/BDP干粉配制剂的数据。因此，本专利技术的目的是提供用于DPIs粉末配制剂，包含组合的福莫特罗富马酸盐和BDP，克服上文指出的问题和尤其是提供具有治疗特征的粉末配制剂，所述特征匹配相应的溶液形式的pMDI配制剂的那些。所述问题通过本专利技术配制剂得到解决。专利技术概要本专利技术涉及用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制剂，包含：a)一定级分的细颗粒，其制备自由90至99.5重量％的生理学上可接受的赋形剂颗粒和0.5至10重量％的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径；b)一定级分的粗颗粒，其由具有等于或高于100微米的质量中值直径的生理学上可接受的赋形剂构成，其中细颗粒与粗颗粒的比率是1:99至30:70重量％；和c)作为活性成分的均为微粒化的颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之组合的丙酸倍氯米松(BDP)；其中i)不超过10％的所述BDP颗粒具有低于0.6微米的直径，ii)不超过50％的所述颗粒具有1.5微米至2.0微米的直径；和iii)至少90％的所述颗粒具有低于4.7微米的直径。在第二方面，本专利技术涉及制备本专利技术干粉配制剂的方法，包括将载体颗粒与活性成分混合的步骤。在第三方面，本专利技术涉及填充有上述干粉配制剂的干粉吸入器。在第四方面，本专利技术是指所要求保护的配制剂用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在第五方面，本专利技术是指预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括通过吸入给予有效量的本专利技术配制剂。在第六方面，本专利技术是指所要求保护的配制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎性或阻塞性气道疾病比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。定义术语"生理学上可接受的"意指安全的药理学-惰性物质。"每日治疗上有效的剂量"意指在吸入器启动时通过吸入给予的活性成分的量。所述日剂量可以以吸入器的一次或多次启动(射或喷)递送。术语"细颗粒"意指颗粒具有至多十分之几微米的尺寸。术语"微粒化"意指物质具有数微米的尺寸。术语"粗"意指颗粒具有一百或数百微米的尺寸。通常，颗粒的颗粒尺寸通过激光衍射测量特征的等价球直径，称为体积直径，进行定量。颗粒尺寸还能够通过合适的已知设备比如过筛分析仪测量质量直径进行定量。体积直径(VD)由颗粒密度相关于质量直径(MD)(假定颗粒密度独立于尺寸)。在本申请中，活性成分的颗粒尺寸表达为体积直径，而赋形剂的颗粒尺寸表达为质量直径。颗粒具有正态(高斯)分布，其定义为相应于50％颗粒重量的体积或质量直径的体积或质量中值直径(VMD或MMD)，和任选地分别定义为颗粒的10％和90％的体积或质量直径。定义颗粒尺度分布的又一普通方法是列举三个值：i)体积中值直径d(v,0.5)，其是其中50％分布在其以上和50％分布在其之下的体积直径；ii)d(v,0.9)，其中90％的体积分布在该值之下；iii)d(v,0.1)，其中10％的体积分布在该值之下。范围(span)是基于10％，50％和90％分位数的分布的宽度和根据下式计算。在气溶胶化时，颗粒尺寸表达为质量空气动力学直径(MAD)和颗粒尺度分布表达为质量中位数空气动力学直径(MMAD)。MAD指出颗粒悬浮在空气流中运输的能力。MMAD相应于50％颗粒重量的质量空气动力学直径。术语"硬丸"是指核心由粗赋形剂颗粒构成的球形或半球形单元。术语"球化"是指在处理期间发生的颗粒圆化的过程。术语"良好的流动性"是指配制剂在制备过程期间容易操作和能够确保精确且可重现的治疗上有效的剂量的递送。流动特征能够通过不同测试比如静止角，Carr指数，Hausner比率或通过洞口的流速加以评价。在本申请上下文中，流动特性通过测量通过洞口的流速，根据描述于欧洲药典(Eur.Ph.)7.3，7th版的方法加以测试。措辞"良好的均匀性"是指配制剂，其中在混合时活性成分分布的均匀性，表达为变化系数(CV)(也称为相对标准偏差(RSD))，小于2.5％，优选等于或小于1.5％。措辞"可呼吸级分"是指会达到患者肺部深处的活性颗粒的百分比指数。可呼吸级分，也称为细颗粒级分(FPF)，根据普通药典，尤其是欧洲药典(Eur.Ph.)7.3，7th版中报告的程序，用适宜体外设备加以评价，比如Andersen级联冲击器(ACI)，多阶段液体撞击滤尘器(ML本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于干粉吸入器(DPI)中的干粉配制剂，包含：a)一定级分的细颗粒，其制备自由90至99.5重量％的生理学上可接受的赋形剂颗粒和0.5至10重量％的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径；b)一定级分的由生理学上可接受的赋形剂构成的粗颗粒，其具有等于或高于100微米的质量中值直径，其中细颗粒与粗颗粒的比率是1:99至30:70重量％；和c)作为活性成分的均为微粒化颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物和与之组合的二丙酸倍氯米松(BDP)；其中i)不超过10％的所述BDP颗粒具有低于0.6微米的体积直径，ii)不超过50％的所述颗粒具有1.5微米至2.0微米的体积直径；和iii)至少90％的所述颗粒具有低于4.7微米的体积直径。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.25 EP 12152392.21.用于干粉吸入器中的干粉配制剂，包含：a)一定级分的细颗粒，其制备自由98重量％的α-乳糖一水合物颗粒和2重量％的硬脂酸镁构成的混合物，所述混合物具有低于20微米的质量中值直径；b)一定级分的由生理学上可接受的赋形剂构成的粗颗粒，其具有200-400微米的质量直径，其中细颗粒与粗颗粒的比率是10:90重量％；和c1)微粒化颗粒形式的福莫特罗富马酸盐二水合物，其中所述福莫特罗富马酸盐二水合物以每次启动6-12μg的剂量递送，和i)不超过10％的所述福莫特罗富马酸盐二水合物颗粒具有低于0.8微米的体积直径，ii)不超过50％的所述福莫特罗富马酸盐二水合物颗粒具有低于1.7微米的体积直径；和iii)至少90％的所述福莫特罗富马酸盐二水合物颗粒具有低于5.0微米的体积直径；c2)微粒化颗粒形式的二丙酸倍氯米松；其中所述二丙酸倍氯米松以每次启动递送50-200μg的量递送；所述二丙酸倍氯米松颗粒进一步由5.5-7.0m2/g的比表面积表征；和i)不超过10％的所述二丙酸倍氯米松颗粒具有低于0.6微米的体积直径，ii)不超过50％的所述二...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·莫纳里，A·M·坎特雷尔利，D·科克尼，I·帕斯夸利，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT