药用水溶性抗真菌大分子化合物制造技术

本发明专利技术涉及治疗感染疾病的药用水溶性抗真菌大分子化合物。具体地说，本发明专利技术涉及一种多聚结合物，其包括活性药物和大分子聚合物，所述活性药物与所述大分子聚合物通过化学键结合。所述活性药物是多烯大环内酯类化合物例如两性霉素B。本发明专利技术还提供了制备所述多聚结合物的方法，提高活性药物的溶解度的方法，以及治疗真菌感染的疾病的方法，所述真菌感染的疾病是任何与真菌有关的疾病，例如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染等。本发明专利技术多聚结合物在生物学和/或物理学和/或化学性能方面显示优良的性质。

【技术实现步骤摘要】
药用水溶性抗真菌大分子化合物
本专利技术涉及医用抗真菌感染药物，特别涉及可用于治疗感染性疾病的多烯大环内酯类抗生素例如两性霉素B与聚合型大分子肽类或多糖化合而形成的多聚结合物(polyconjunctions)，更具体地涉及聚合型大分子肽类、多糖或糖肽类与多烯大环内酯类化合物例如两性霉素B经化合反应形成的多烯大环内酯类化合物多聚结合物例如两性霉素B多聚结合物。
技术介绍
多烯类化合物(亦可称为多烯类抗生素、多烯大环内酯类抗生素、多烯类、多烯类抗真菌药等)，是一类含有共轭多烯和羟基的大环内酯类化合物，其典型实例有两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、美帕曲星、克念菌素、菲律平、金色制霉素、意北霉素、汉霉素、表霉素等。多烯类抗生素是临床上应用最早的抗真菌药，其作用机制是通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外泄，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。两性霉素B(AmphotericinB，在本专利技术中亦可简称为AB)，其例如已收载于2010年版中国药典，具有如下结构式、分子式和分子量：两性霉素B是临床上的抗真菌感染药物。它通过影响真菌细胞膜的通透性从而发挥抑制真菌生长的作用。多用于治疗严重的深部真菌引起的内脏或全身感染。两性霉素B是从链霉菌(Streptomycesnodosus)的培养液中分离而得的多烯类化合物。它在化学上为多烯大环内酯类物质(polyenemacrolidesubstances)，在其38元内酯环内有7个均为反式构型的共轭双键，而该内酯环又通过O-糖苷键与氨基糖D-海藻糖胺键接。它在二甲亚砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中极微溶解，在水、无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。在中性或酸性介质中可形成盐，其水溶性增高但抗菌活性会下降。两性霉素B是兼具两性的，在分子内具有亲脂区和亲水区，这使得它能够与存在于真菌细胞质膜内的甾醇形成复合物，从而导致细胞通透性受损。由于细菌细胞膜不含甾醇，所以两性霉素B的抗生素作用选择性地针对真菌。由于两性霉素B具有广谱的作用，该作用包括实际上所有致人疾病的真菌，所以它是用于全身性治疗人的真菌感染的首选药物。特别是在免疫系统受损的患者如HIV或癌症患者中，相关侵入性真菌感染的治疗近年来急剧增加。另一方面，使用两性霉素B伴随有副作用，并且这种负作用有时相对严重。在全身性真菌病和器官真菌病中，通常以0.5-0.7mg/kg体重的日剂量静脉给予两性霉素B。然而，由于不同患者对两性霉素B的耐受性不同，所以必须对剂量进行个体调整或改变。此外，免疫系统受损的患者一般要求的剂量高于常规量，例如1mg/kg体重的日剂量，这一剂量在重型疾症中(如果耐受性好)可以提高到1.5mg/kg。在这一点上肠胃外给药的持继时间可以从数周延长至数月。在肠胃外治疗的过程中，通常会发生典型的输液反应，例如发热、呕吐和颤抖的发作，对这些反应通常只是做对症治疗，不必中断输液治疗。但更为严重的是常常发生的肝功能障碍，特别是肾功能障碍。因此，例如，在治疗开始时，肾小球滤过率总是下降40%左右。所治疗的多数患者在整个治疗过程中都维持这种低肾小球滤过率。因此血清中的肌酸酐和血液中的脲升高。偶尔甚至可在治疗期过后现察到不可逆损伤。治疗二至三周后，还常出现贫血，这会使血细胞比容水平降至25-30%。但血细胞计数的变化一般在治疗结束后完全可以逆转。由于两性霉素B具有毒性和副作用，因此应当只在有生命危险的情况下给药。另一方面，在由免疫系统失调(如艾滋病或器官移植后)引起的真菌病中，它又经常是唯一有效的药物。尽管两性霉素B在分子内有亲水域，但在整体上仍呈现出显著的疏水性质，因此在生理pH下几乎不溶于水，即便在有机溶剂中也只是微溶。因此，现有的市售制剂是结构较为复杂的药物形式，被一些额外的缺点所阻碍。用适宜的增溶剂如脱氧胆酸钠能提高水溶性。因此，例如，由BRISTOL-MYERSSQUIBB生产的用于输注的原研制剂(在德国可以以商品名“AmphotericinB”得到)是以冻干粉剂的形式存在的，其必须在水中复溶而呈两性霉素B和脱氧胆酸钠在水中的胶束分散体形式。为获得立即可用的输注溶液，可以仅用无电解质载体溶液如5%葡萄糖溶液将所获得的原液稀释至所需的终浓度。此外，该制剂仅显示出很有限的治疗指数，即有效剂量和有毒剂量之间的间隔很窄。此外，尽管两性霉素B具有较为广谱的作用，该制剂在某些临床情况下仍然效果较差，因为活性物质不能到达真菌感染部位或到达真菌感染部位的浓度不够，致使两性霉素B在该部位不能呈现其特有的抗真菌作用或作用不足。为克服此原初制剂的这些缺点，已研制出了一系列属于脂类制剂的两性霉素B制剂，例如类脂与两性霉素B的脂类复合物、胆固醇硫酸酯与两性霉素B的胶体分散体、以及包裹在脂质体中的两性霉素B。所用这些药物形式都具有较大的治疗指数和较高的耐受性，特别是相对于常规两性霉素B脱氧胆酸盐制剂具有较低的肾毒性，因此这些药物形式也可以以较高的剂量给药，但是在高剂量下上述副作用仍不能完全避免。另外，这些两性霉素B脂类制剂的一个严重不足是生产成本很高，因此售价也很高。此外，这些复杂药物形式仍必须费事地进行复溶以得到其可直接给药的形式。尽管两性霉素B脂类制剂的治疗范围得到了改善，但由于有上述不足和其他不足，这些制剂在市场上并没有被广泛接受。目前临床上两性霉素B的药效是非常肯定的，但主要存在的问题是：1.药物水溶性差，没有很好的静脉给药剂型；2.毒、副作用太大，给药剂量受限；3.由于给药剂量受限，给药剂量只能逐渐增加，因此、临床疗效打折扣，同时临床上容易产生耐药性。目前临床上使用的两性霉素B制剂主要有：注射用两性霉素B，其是最早应用于临床的两性霉素B制剂，以脱氧胆酸钠为其增溶辅料以在复溶后形成胶体分散液，例如华北制药股份有限公司产(国药准字H13020283)，临床适应症为：适用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染和眼内炎等；注射用两性霉素B脂质体，其是以例如胆固醇硫酸钠、氨丁三醇、EDTA二钠、单水乳糖、盐酸制成的脂质体制剂，例如ThreeRiversPharmaceuticals.LLC的进口产品(商品名：安浮特克，Amphotec，批准文号H20090964)，这些脂质体制剂的适应症为：适用于患有深部真菌感染的患者；因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量的两性霉素B的患者，或已经接受过两性霉素B治疗无效的患者均可使用；两性霉素B脂质复合物注射液，其例如是Sigma-tau制药公司生产的商品名为的产品，其是以二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(L-α-dimyristoylphosphatidylcholine，DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(L-α-dimyristoylphosphatidylglycerol，DMPG)二者以7:3摩尔比为脂质成分，药物与两种脂质成分以1:1摩尔比复合形成的无菌无热源的混悬型静脉注射液，该注射液的适应症为：适用于治疗侵袭性真菌感染患者，该患者对常规的两性霉素B治疗无效或者不耐受。注射用两性霉素B脂质体，为供静脉注射用的无菌无热源本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多聚结合物，其包括活性药物和大分子聚合物，所述活性药物与所述大分子聚合物通过化学键结合。

【技术特征摘要】
2013.07.25 CN 201310315504.81.一种多聚结合物，其由活性药物和大分子聚合物制成，所述活性药物与所述大分子聚合物通过化学键结合；所述活性药物是选自下列的多烯大环内酯类抗生素：两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、美帕曲星、克念菌素、菲律平、金色制霉素、意北霉素、汉霉素、表霉素；所述大分子聚合物是由氨基酸聚合形成的聚氨基酸，所述氨基酸选自：天门冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、精氨酸或它们以任意比率的组合。2.根据权利要求1的多聚结合物，形成所述聚氨基酸的氨基酸包括其D型氨基酸、L型氨基酸、DL混合型氨基酸。3.根据权利要求1的多聚结合物，所述聚氨基酸的平均分子量为5000~100000道尔顿。4.根据权利要求1-3任一项的多聚结合物，其中所述活性药物重量是该多聚结合物重量的5~60%。5.制备权利要求1-4任一项所述多聚结合物的方法，其中包括以下步骤：i)提供大分子聚合物，使其溶解于溶剂中以形成溶液，所述溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；ii)向步骤i)所得溶液中加入活性药物并使其溶解；iii)向步骤ii)所得溶液中加入催化剂4-(二甲氨基)吡啶和缩合剂二环己基碳二亚胺，使大分子聚合物和活性药物进行缩合反应，以形成大分子聚合物与活性药物二者通过化学键结合的多聚结合物；iv)分离提取所得多聚结合物。6.提...

【专利技术属性】
技术研发人员：温光辉，宛六一，于东防，杨敬文，王浩军，
申请(专利权)人：北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11