用于COPD的联合治疗制造技术

用于COPD的联合治疗。本发明专利技术涉及适合于通过加压定量吸入器(pMDI)对COPD患者给药的气雾剂，包含格隆溴铵与福莫特罗。该制剂还包含HFA推进剂、共溶剂和足以稳定格隆溴铵和福莫特罗成分的用量的无机酸。任选该制剂还包含丙酸倍氯米松。

【技术实现步骤摘要】
用于COPD的联合治疗本申请是申请日为2010年12月22日、申请号为201080058048.8、专利技术名称为“用于COPD的联合治疗”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及预定与加压定量吸入器一起使用的药物气雾剂溶液制剂，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐。本专利技术还涉及这种制剂在预防和治疗包括COPD的呼吸性疾病(respiratorydisorder)中的应用。专利技术背景格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest2005；128:1974-1979)。WO2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。WO01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸性疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。WO2005/074918公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合及其在治疗呼吸道疾病中的应用。WO2005/110402涉及用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的格隆溴铵与茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的β-2激动剂的组合。WO2006/105401涉及用于预防和治疗呼吸、炎症或阻塞性气道疾病的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合。所述的抗胆碱能药是格隆溴铵。根据WO2007/057223和WO2007/057222，格隆溴铵相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合提供了治疗炎症和阻塞性气道疾病的治疗有益性。WO2007/057221和WO2007/057219涉及葡萄糖吡咯(glycopyrronium)盐与茚满基衍生物β-2激动剂(或类似物)和相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合。福莫特罗是能够松弛支气管平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症的β-2激动剂。它常用于控制哮喘和其他呼吸性疾病。近期包含富马酸福莫特罗和丙酸倍氯米松(皮质类固醇)的有效联合治疗已经可以在商品名下得到。设计是为了使用加压定量吸入器(pMDI)通过气雾剂递送至肺部。长期以来已知富马酸福莫特罗的气雾剂溶液是相对不稳定的并且在亚最适度条件下贮存时具有短的贮存期限。制剂掺入了一定量的无机酸以稳定福莫特罗成(如EP1157689中所述)。期望提供临床上有用的组合气雾剂产品，其合并了福莫特罗和格隆溴铵、任选与丙酸倍氯米松的治疗有益性。这种产品可能需要以这样的方式配制，使得每种药物活性成分在延长的产品使用期限内以有效和一致的剂量被递送至肺部，且理想的情况是无需在专门温度或湿度条件下贮存。
技术实现思路
本专利技术提供了药物气雾剂制剂，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：(a)格隆溴铵；和(b)福莫特罗或其盐；其中该制剂还包含无机酸作为稳定剂。任选该制剂还包含丙酸倍氯米松。本专利技术在另一个方面中提供了包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐的联合产品在预防或治疗COPD和其他呼吸性疾病中的应用。在另一个方面中，本专利技术提供了与pMDI一起使用的罐(canister)，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：(a)格隆溴铵；和(b)福莫特罗或其盐；其中该制剂还包含无机酸作为稳定剂。专利技术详述当尝试进行配制包含格隆溴铵和福莫特罗的组合溶液产品时，令人意外地发现，福莫特罗成分在高温和高相对湿度条件下贮存时发生显著降解，达到在临床和商业上无法制成的程度。尽管在制剂中存在通常足以稳定福莫特罗成分的酸，但是上述情况仍然存在。还发现，格隆溴铵通常在基于HFA和共溶剂的气雾剂溶液制剂中不稳定，而在制剂中包含酸的情况下稳定。在进一步分析时显示，在格隆溴铵的存在下，部分福莫特罗成分发生降解成一定范围的不同产物。在亚最适度条件下，称作DP3的降解产物的量可以超过对新药物产品的鉴定和规格报道阈值(如ICHGuidelineQ3B(R2)中定义)。因此，显而易见需要改变制剂以改善福莫特罗稳定性和降低DP3和其他不需要的降解产物的水平。随后的实验已经揭示出一种避免这些稳定性问题的成功手段在于在制剂中包含最佳量的酸，使得福莫特罗和格隆溴铵成分保持稳定。特别地，专利技术人发现在溶液中包含0.1-0.3μg/μl、优选0.15-0.28μg/μl、更优选0.18-0.26μg/μl、甚至更优选0.19-0.245μg/μl的量的1MHCl足以有利于格隆溴铵和福莫特罗在延长非最佳贮存期限内保持稳定，由此确保每次启动(actuation)包含该溶液制剂的pMDI时格隆溴铵和福莫特罗的剂量一致。在制剂中包括的酸的量便利地根据添加的酸的量而非得到的pH确定，因为后者难以在非水系统中，例如基于推进剂的溶液中确定。另一个显著的发现在于从罐的顶部空间中除去氧进一步稳定了福莫特罗与格隆溴铵的组合溶液制剂。格隆溴铵、化学上定义为3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓(pyrrolidinium)溴化物，具有两个手性中心，相当于具有构型(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-和(3S,2'S)-的4种潜在不同的立体异构体。任意这些纯的对映体或非对映异构体或任意其组合形式的格隆溴铵可以用于实施本专利技术。在本专利技术的一个实施方案中，优选(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物外消旋混合物，也称作格隆溴铵。格隆溴铵在制剂中的存在量为0.005-0.14％(w/w)，优选0.010-0.13％(w/w)，更优选0.015-0.04％(w/w)，其中％(w/w)指按重量计的成分用量，表示为相对于组合物总重的百分比。格隆溴铵是商购的且可以根据US2,956,062或FrankoBV和LunsfordCD,JMedPharmChem2(5),523-540,1960中所述的方法合成。组合物的推进剂成分可以是任意压力液化的推进剂，且优选氢氟烷(HFA)或不同HFAs的混合物，更优选自HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其混合物。优选的HFA是HFA134a。HFAs可以以75-95％(w/w)、优选85-90％(w/w)的量存在于制剂中。制剂的福莫特罗成分可以是游离碱、盐或溶剂合物的形式。优选以富马酸福莫特罗的形式提供福莫特罗。例如，富马酸福莫特罗可以以0.005-0.07％w/w、优选0.01-0.02％w/w的量用于制剂中。掺入本专利技术制剂的共溶剂具有高于推进剂的极性并且可以包括一种或多种物质例如药学可接受的醇，特别是乙醇；或多元醇，例如丙二醇或聚乙二醇。有利地，所述的共溶剂选自低级支链或直链烷基(C1-C4)醇类，例如乙醇和异丙醇。优选共溶剂是乙醇。共溶剂的浓度将根据制剂中活性成分的终浓度和推进剂的类型的不同而改变。例如，乙醇可以以5-25％(w/w)、优选8-20％(w/w)、更优选10-15％(w/w)的浓度使用。在优选实施方案之一中，乙醇的浓度为12％(w/w)。制剂中推进剂与共溶剂之比优选在50:50-95:5(w/w)。关注不同摩尔浓度的HCl或可替代选择的无机酸(矿物酸)可以替代本专利技术制剂中的1MHCl。例如，可替代选本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：(a)格隆溴铵；和(b)福莫特罗或其盐；其特征在于该组合物包含0.1‑0.3μg/μl用量的1M HCl。

【技术特征摘要】
2009.12.23 EP 09180671.11.药物组合物，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：(a)剂量在1-40μg/启动的格隆溴铵；和(b)剂量在1-25μg/启动的福莫特罗或其盐；和(c)剂量在50-250μg/启动的丙酸倍氯米松；其特征在于该组合物包含0.19-0.245μg/μl用量的1MHCl，其中所述的共溶剂是乙醇。2.权利要求1的组合物，其中1MHCl的范围在0.19-0.243μg/μl。3.权利要求1的组合物，其中1MHCl的范围在0.19-0.230μg/μl。4.权利要求1的药物组合物，还包含一种或多种选自β-2激动剂、皮质类固醇、抗毒蕈碱药和磷酸二酯酶IV抑制剂的药物活性成分，其中所述皮质类固醇选自丙酸氟替卡松、布替可特、糠酸莫米松、曲安奈德、布地奈德及其22R-差向异构体、环索奈德、氟尼缩松、氯替泼诺和罗氟奈德，且所述β-2激动剂选自沙丁胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、茚达特罗、米维特罗、维兰特罗、特布他林、沙美特罗、比托特罗和奥西那林及其盐。5.气雾剂罐，包含权利要求1-4中任一项的药物组合物。6.权利要求5的罐，其顶部空间的氧已经基本上被除去。...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·博内利，F·乌斯贝蒂，E·赞贝利，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT