本发明专利技术提供一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向(4-甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐(A)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；其中M选自H或金属，优选H或碱金属；R选自H或C1-C6烷基；(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D本发明专利技术两步法合成中，从化合物A到化合物C的产率约85％，化合物C到化合物D的产率约90％，总摩尔收率在65％-80％；化合物D的HPLC纯度大于98％。与现有技术相比，本发明专利技术产品质量更好，成本更低。
【技术实现步骤摘要】
制备依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法
本专利技术涉及一种依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法。
技术介绍
依托考昔，化学名称为5-氯-6-甲基-3【4-(甲磺酰基)苯基】-2,3-联吡啶，是默克公司研制生产的一种高选择性环氧化酶-2-(COX-2)抑制剂。用于治疗急性痛风性关节炎、骨关节炎(OA)和类风湿关节炎的药物。依托考昔是一种镇痛药物，其性能较传统非甾体抗炎药(NSAIDs)有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效地昔布类药物。1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮是用来制备依托考昔的中间体，现有技术的文献公开了该中间体及其前体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙酮的制备工艺。CN1178658A公开了如下合成路线：在该路线中，两次用到格式试剂，生产工艺难度大；而且涉及多个昂贵原料，导致成品成本很高。CN102731374报道了如下合成路线：该路线操作复杂，还用到重金属Pd催化，成本高。CN102731374A报道了如下合成路线：该路线用到成本昂贵的钯催化剂，成本高。CN102898357A公布了如下路线：该专利报道的摩尔收率为78％-88％；通过对该文献的多次验证，其收率最大达到58％，与报道值相差较大，纯度约95％。同时，该专利报道了目标化合物中的特征杂质I，该杂质I在产物中的含量，报道值在0.2％-3％之间。验证表明其含量大于1.5％；这个杂质在后续合成依托考昔的过程中，去除困难。杂质I的形成机理是，产物D由于硫上的甲基受到磺酰基电负性的影响，甲基氢活性增大，在格氏试剂存在下，容易形成碳负离子，因而能继续与6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯缩合,通过连串反应形成该特征杂质。
技术实现思路
本专利技术解决的问题在于提供用于制备式(C)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙酮的改进方法，获得高产率的同时，最大限度抑制了杂质的生成；使产物成本得到有效控制；质量得到充分保障。本专利技术通过如下技术方案实现：一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(化合物D)的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向化合物A((4-甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；其中M选自H或金属，优选H或碱金属；R选自H或C1-C6烷基。(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D根据本专利技术，所述有机金属试剂选自格氏试剂或正丁基锂。更优选叔丁基氯化镁或正丁基锂。根据本专利技术，步骤(1)中，优选向化合物A的四氢呋喃溶液中，加入化合物B和有机金属试剂，优选同时滴加化合物B和有机金属试剂。还优选地，步骤(1)中，优选向化合物A的四氢呋喃溶液中，将有机金属试剂和化合物B交替加料，其交替加入次数没有特别限制，优选分成1-10等份，更优选分成3-8等份，还更优选4-6等份进行交替加料。根据本专利技术，相对于化合物A，使用2.0至4.0摩尔当量的有机金属试剂，优选使用约3.0当量。根据本专利技术，化合物A、化合物B、有机金属试剂(如叔丁基氯化镁或正丁基锂)的当量比例为：1：0.5-1：1-3；优选1：0.65-0.8：1.5-2。根据本专利技术，所述反应温度为50-80℃，优选在65℃进行。根据本专利技术的优选实施方案，其特征在于，当使(4-甲磺酰基)苯乙酸(M＝HR＝Me)时，使用2.0至4.0摩尔当量的有机金属试剂，优选使用约3.0当量。当使用式(4-甲硫基)苯乙酸的碱性盐时，使用1.5至3.0摩尔当量的格氏试剂或正丁基锂，优选使用1.5-2.0摩尔当量的试剂。更优选地，使用格氏试剂时，其用量为2摩尔当量，当使用正丁基锂时，其用量为1.5摩尔当量。根据本专利技术，所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、THF。反应溶剂的加入量为15-30体积的量，优选约20体积，以(4-甲硫基)苯乙酸为基准。根据本专利技术，所述化合物B的碱性盐包括钠盐、锂盐、钾盐等，优选锂盐。根据本专利技术的优选实施方案，步骤(1)中，65℃下向化合物A的四氢呋喃溶液中，同时滴加0.65eq(当量)的化合物B和2.0eq(当量)的叔丁基氯化镁或正丁基锂，反应完全后，后处理得到化合物C。根据本专利技术，所述步骤(2)的反应温度10-100℃，优选55℃。本专利技术用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法具有如下技术效果：本专利技术的制备方法中，化合物A中的硫醚较磺化后的硫电负性小，甲基与有机金属试剂(叔丁基氯化镁、正丁基锂)作用不能形成碳负离子，因此不会继续与B缩合形成该特征杂质；本专利技术该路线制得的产物D中不含该特征杂质I；本专利技术两步法合成中，从化合物A到化合物C的产率约85％，化合物C到化合物D的产率约90％，总摩尔收率在65％-80％；化合物D的HPLC纯度大于98％。与现有技术相比，本专利技术产品质量更好，成本更低。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术进行详细说明。但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本专利技术保护范围的限制，任何在本专利技术基础上做出的改进和变化都在本专利技术的保护范围之内。实施例1：化合物C(M＝H，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:3)的制备向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，同时滴加175ml1.0Mt-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50mlTHF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸淬灭反应，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体6.9g，收率72.0％，纯度97.3％。实施例2：化合物C(M＝Na，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:1.5)的制备向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸钠、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，同时滴加88ml1.0Mt-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50mlTHF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体7.4g，收率78.5％，纯度98.1％。实施例3：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:1.5)的制备向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸锂、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，同时滴加88ml1.0Mt-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50mlTHF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体8.3g，收率87.7％，纯度98.6％。实施例4：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑[4‑(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向(4‑甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐(A)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；其中M选自H或金属，优选H或碱金属；R选自H或C1‑C6烷基；(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D
【技术特征摘要】
1.一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向化合物A的(4-甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐的四氢呋喃溶液中同时滴加化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；其中M选自H或金属；R选自H或C1-C6烷基；有机金属试剂选自叔丁基氯化镁或正丁基锂；其中，化合物A，化合物B，有机金属试剂的当量比为1：0.5-1：1-3；相对于化合物A，使用2.0至4.0摩尔当量的叔丁基氯化镁；所述反应温度为50-80℃；(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D所述反应温度10-100℃。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中，将有机金属试剂和化合物B分成3-10等份交替加料。3.根据权利要求2的方法，其特征在于，步骤(1)中，将有机金属试剂和化合物B分成3-8等份交替加料。4.根据权利要求3的方法，其特征在于，步骤(1)中，将有机金属试剂和化合物B分成4-6等份进行交替加料。5.根据权利要求1的方法，其特征在于，相对于化合物A，使用3.0摩尔当量的叔丁基氯化镁；化合物A，化合物B，叔丁基氯化镁或正丁基锂的当量比为1：0.65-0.8：1.5-2。6.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：龚义，叶丁，徐建超，郭瑞，
申请(专利权)人：成都克莱蒙医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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