含甲磺酸达比加群酯的多层片剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂。该多层片剂含有片芯和包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层。本发明专利技术不仅可以提高体内溶解度，提高体内的吸收速率，而且可以有效控制体内释放时间，批量差异性小，提高用药安全性。同时本发明专利技术还解决了生产和贮藏过程发生转晶出现其它物质的问题，提高了产生质量，延长了贮藏时间。另外，本发明专利技术还具有吞服方便，生产工艺简单，重现性高的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，属于制药

技术介绍
达比加群酯可自现有技术获知，且首先公开在WO98/37075中，它是一种强效的凝血酶抑制剂，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风，特别用于预防患者有心房纤维性颤动患者的中风。WO03/074056公开了特别有用的达比加群酯的甲磺酸盐，即为甲磺酸达比加群酯，其结构式如下该化合物通常为口服给药。具体而言，可使用所谓的丸粒(pellet)制剂，如在WO03/074056中所公开的，这种制剂为组合物形式，其中将含粘合剂和任选地隔离剂包围在核芯材料上再将甲磺酸达比加群酯包裹在隔离剂上，其中核芯材料由药学上和接受的有机酸组成或者包含有机酸，其示意图如图1所示，该专利技术惊奇的发现甲磺酸达比加群酯在加入有机酸和没有加入有机酸的制剂中体内生物利用度决然不同，加入有机酸的制剂远远大于没有加入有机酸的制剂，因为甲磺酸达比加群酯在酸性环境下的溶解度大，专利技术使制剂体内能形成一个局部的酸环境，提高溶解度，增加生物利用度，同时EMEA科学讨论发现利用该专利技术制成的小丸和将小丸填充在胶囊中两者之间在体内的生物利用度也决然不同，没有填充胶囊小丸，在体内生物利用度比填充胶囊的大近一倍，毒副反应增加，用药风险增加。产生这样现象的原因是，小丸填充胶囊后，胶囊在服药后的前5分钟基本没有释放药物，使药物释放更加平稳。但是利用胶囊来控制制剂存在的问题是，胶囊在生产过程胶囊壳厚度控制并不严格，造成崩解有快有慢，有的胶囊甚至10分钟还没有崩解，药物没有溶出，批量差异大，对患者疗效造成很大影响。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂。本专利技术不仅可以提高体内溶解度，提高体内的吸收速率，而且可以有效控制体内释放时间，批量差异性小，提高用药安全性。同时本专利技术还解决了生产和贮藏过程发生转晶出现其它物质的问题，提高了产生质量，延长了贮藏时间。另外，本专利技术还具有吞服方便，生产工艺简单，重现性高的特点。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案如下：一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，所述的片剂包括片芯和包裹在片芯表面的包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层。上述的多层片剂中，所述的有机酸层包括一种或多种医药上可接受的于20℃下，水溶性＞1g/250ml的有机酸。前述的多层片剂中，所述的有机酸为酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸中的一种或几种。前述的多层片剂中，所述的片芯包括一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和一层有机酸层。前述的多层片剂中，所述的含药层按重量份包括活性成分甲磺酸达比加群酯20-60份、崩解剂10-30份、致孔剂0-10份、填充剂10-30份、增溶剂0-10份、粘合剂0-10份和润滑剂1-15份。前述的多层片剂中，所述的有机酸层按重量份包括有机酸30-50份、崩解剂0-20份、致孔剂0-10份、填充剂40-60份、增溶剂0-10份、粘合剂0-10份和润滑剂1-10份。前述的多层片剂中，所述的含药层和有机酸层之间还设有隔离层。前述的多层片剂中，所述的隔离层按重量份包括崩解剂0-20份、填充剂20-60份、粘合剂10-40份和润滑剂1-10份。前述的多层片剂中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的致孔剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、乳糖或甘露醇；所述的填充剂微晶纤维素、乳糖、淀粉或预胶化淀粉；所述的增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠或吐温；所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自滑石粉或硬脂酸镁。前述的多层片剂中，所述的包衣膜包括占质量百分比20％-100％的成膜材料和余量补足的增塑剂；所述的成膜材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种；所述的增塑剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸。前述的多层片剂中，所述的增塑剂为聚乙二醇。与现有技术相比，本专利技术采用甲磺酸达比加群酯和有机酸制成具有片芯和包衣膜的片剂，在甲磺酸达比加群酯和有机酸共同作用下提高了溶解度，提高体内的吸收速率，增加了生物利用度。同时，申请人创造性将片芯分为含甲磺酸达比加群酯的含药层和有机酸层，且经过大量试验，对含药层和有机酸层的组份和配比进行了限定，使得本专利技术不仅可以有效控制体内释放时间，批量差异性小，解决了胶囊制剂可能产生的崩解风险，提高用药安全性，而且还解决了生产和贮藏过程发生转晶出现其它物质的问题，提高了产生质量，延长了贮藏时间。另外，本专利技术还具有吞服方便，生产工艺简单，重现性高的特点。附图说明：图1为WO03/074056中公开的小丸结构解剖图；图2为按实施例2制备的片剂结构解剖图；图3为市售囊型甲磺酸达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全，150mg规格)在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中释放曲线；图4为按实施例2制备的片剂在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中释放曲线。具体实施方式实施例1：一种含甲磺酸达比加群酯的单层片剂，片芯处方为：表中：MCC102为微晶纤维素102，CC-Na为交联羧甲基纤维素钠，HPMCE5为羟丙甲纤维素E5，MS为硬脂酸镁。单层片芯制备方法：(1)称取处方量的酒石酸、甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、CC-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。(2)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。包衣处方及过程：采用羟丙基纤维素(HPC)的异丙醇溶液进行包衣，固含量为5％。控制包衣增重为5％。得到单层包衣片。实施例2：含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：双层片芯制备方法：(1)酒石酸层的制备称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、CC-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。(2)含药层的制备称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。(3)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。包衣处方及过程：采用羟丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，其特征在于：所述的片剂包括片芯和包裹在片芯表面的包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层。

【技术特征摘要】
1.含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，其特征在于：所述的片剂
包括片芯和包裹在片芯表面的包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲
磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层。
2.根据权利要求1所述的多层片剂，其特征在于：所述的有机
酸层包括一种或多种医药上可接受的于20℃下，水溶性＞1g/250ml
的有机酸。
3.根据权利要求2所述的多层片剂，其特征在于：所述的有机
酸为酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的多层片剂，其特征在于：
所述的片芯包括一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和一层有机酸层。
5.根据权利要求1至4任一项所述的多层片剂，其特征在于：
所述的含药层按重量份包括活性成分甲磺酸达比加群酯20-60份、崩
解剂10-30份、致孔剂0-10份、填充剂10-30份、增溶剂0-10份、
粘合剂0-10份和润滑剂1-15份。
6.根据权利要求1至4任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘裕生，徐子金，张利锋，何海萍，俞悦，王琼洁，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33