一种含丝裂霉素C的微泡超声造影剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种丝裂霉素C超声微泡造影剂的制备方法。本发明专利技术采用磷脂与丝裂霉素C制备成磷脂复合物，大大改善了丝裂霉素的脂溶性，用磷脂复合物制备脂质体，提高了丝裂霉素C脂质体的包封率与载药量。将得到的脂质体加入冻干保护剂冷冻干燥，充填气体，得到丝裂霉素C脂质超声微泡。临用前按需要量加注射用生理盐水，经振荡水合后应用。得到的载药超声微泡可以通过超声成像对肿瘤的发生、发展及疗效进行实时检测和诊断，也可通过微泡的被动靶向和超声击碎微泡释放药物，达到可控地靶向释放药物的目的。从而对肿瘤的预防、诊断及治疗均有着重要的意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种载药微泡超声造影剂。
技术介绍
超声医学不但在传统的诊断领域发展迅速，而且逐渐延伸到治疗领域。微泡超声造影剂在作为诊断工具的同时也可以作为一种新型的药物的载体，不仅可以增强超声显像，还可作为靶向给药的载体。微泡超声造影剂，是一种用外壳固定气体的微泡，它大大增强超声的背向散射，从而增强血流的同波信号和血流在血管中的多普勒信号，超声造影剂已经普遍应用于超声诊断。构成微泡超声造影剂膜材料是药物的良好载体，可将药物吸附、整合或包裹。经静脉注射后，携带药物的微泡到达特定器官，在超声辐照下微泡破裂，使周围靶细胞间隙增宽，微泡空化产生的冲击波可提高细胞的渗透性；利于微泡所携带药物进入靶组织，增加靶组织药物浓度，可降低药物的毒副作用，达到提高治疗效果的目的。超声诱导微泡破裂产生的生物效应还可对病变组织产生破坏作用，有利于病变细胞凋亡。随着对超声造影剂研究的深入，靶向超声造影剂在疾病诊断及治疗中的潜在作用越来越受到重视。丝裂霉素C(Mitomycin C，MMC，以下简称丝裂霉素，结构如式(Ⅰ)所示)是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗瘤谱广。丝裂霉素主要作用为使互补的DNA双键之间形成交联，从而抑制DNA而不直接影响RNA的蛋白质合成。临床用于治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、消化道癌、膀胱癌、前列腺癌等。普通制剂中，药物通过分布和被动扩散分布至全身，而在肿瘤部位药量不大，且消失也快，导致肿瘤部位药物有效浓度持续时间短，全身不良反应大，如产生白细胞减少、脱发、变态反应、恶心、组织坏死、肾衰、眼部伤害等。据报道，在接受丝裂霉素治疗5～12个月后，约10％的腺癌患者发生溶血性尿毒综合征(HUS)，引起肾功能减退，当累计剂量超过60mg后，更易发生HUS，且停药后症状持续加重。丝裂霉素对心脏等脏器的毒性也有报道，这些毒副作用极大地限制了其应用。目前市场使用的丝裂霉素制剂有粉针剂，临床上常常因毒副作用大，或患者不能耐受而被迫停药，因而急需对丝裂霉素进行剂型设计，研制丝裂霉素新剂型和给药途径，以降低其毒性。脂质体包裹气体的微泡造影剂是目前常用的微泡超声造影剂。将丝裂霉素制成脂质体，然后包裹气体制成脂质微泡造影剂，能更好地发挥丝裂霉素的抗肿瘤作用，而降低它的毒性，然而丝裂霉素在水中溶解度大，脂质体包封率小。杨冬发等用复乳法制备丝裂霉素C脂质体，得到的包封率为8.25％(杨冬发，覃健，侯之启。复乳法制备丝裂霉素C脂质体及包封率的测定中国医药指南2012，10(34)8～10)。张美侠等在处方中加入油酸，使丝裂霉素C包封率由原来的7％增长至15％(张美侠、胡晋.丝裂霉素c脂质体的制备工艺研究沈阳部队医药1994，7(5)454)。胡兰荣等制备丝裂霉素C免疫脂质体的包封率为10～15％(胡兰荣，齐晓峰，郑昌学，吴健，董志伟。丝裂霉素靶向免疫脂质体对胃癌细胞M85的体外杀伤作用生物化学杂志1991，7(3)381～3)。这些方法制备的丝裂霉素C脂质体的包封率小，不能满足靶向给药的需要。有专利制备丝裂霉素多囊脂质体，包封率达45％(申请号：CN200610025159.4)，但不适合制备微泡造影剂。为了提高丝裂霉素C脂质体的包封率，很多研究者将丝裂霉素C制成脂溶性的前体药物(吴道澄、徐梁、张学庸。油酸丝裂霉素的合成及其脂质体制剂的研制第四军医大学学报1994，15(2)148，美国专利7,303,760、7,276,248、6,984,396、6,365,179)，但是前体药物很难成为新药应用于临床。
技术实现思路
本专利技术的目的是制备一种载有丝裂霉素的微泡超声造影剂，使它既是超声造影的对比剂，又携带丝裂霉素到达靶部位起靶向治疗作用。本专利技术另一个特色是采用磷脂与丝裂霉素C制备成磷脂复合物，提高丝裂霉素C脂质体的包封率与载药量。本专利技术得到丝裂霉素C脂质微泡超声造影剂可以通过超声成像对肿瘤的发生、发展及疗效进行实时检测和诊断，也可通过微泡的被动靶向和超声击碎微泡释放药物，达到可控地靶向释放药物的目的。为了实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：一种微泡超声造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，所述脂质体由如下重量份的组分制成：本专利技术采用磷脂与丝裂霉素C制备成磷脂复合物，改善丝裂霉素C的脂溶性，用磷脂复合物制备脂质体，提高丝裂霉素脂质体的包封率与载药量，继而制备丝裂霉素脂质微泡超声造影剂，可提高丝裂霉素的靶向性。得到的载药微泡超声可以通过超声成像对肿瘤的发生、发展及疗效进行实时检测和诊断，也可通过微泡的被动靶向和超声击碎微泡释放药物，达到可控地靶向释放药物的目的。从而对肿瘤的预防、诊断及治疗均有着重要的意义。作为优选，所述的磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和合成磷脂中的一种或几种的混合物，其中，所述的合成磷脂包括二棕榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。作为优选，所述的稳定剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠、油酸、油酸钠、胆固醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物；作为优选，所述的抗氧剂为维生素E、维生素C、金属络合剂等的一种或几种的混合物。作为优选，所述的粉末载体为葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖苷、甘露糖、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物。作为优选，所述的微泡中填充的气体选自空气、氧气、氮气、二氧化碳、六氟化硫、氟碳气体中的一种或几种的混合物。作为优选，所述脂质体由如下重量份的组分制成：采用这些组分制成的微泡超声造影剂包封率高，能达到持久增强肝实质超声显像效果，并且能够达到可控地靶向释放药物的目的。本专利技术还提供了一种所述的微泡超声造影剂的制备方法，它包含以下步骤：(1)取丝裂霉素C与磷脂加入到有机溶剂中，于25℃～60℃温度下搅拌或振荡2h以上得到磷脂复合物；所述的有机溶剂优选为无水乙醇、氯仿、二氯甲烷或丙酮；(2)在(1)所得到的磷脂复合物中加入稳定剂、抗氧剂搅拌或振荡溶解；(3)在(2)得到的溶液中加入粉末载体，旋转蒸发挥干溶剂得到前体脂质体；(4)在无菌条件下，取出(3)得到的前体脂质体分装于西林瓶中，然后注入惰性气体以置换西林瓶头部的空气，密封即得。本专利技术还提供了一种所述的微泡超声造影剂在制备含丝裂霉素C水溶性抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的实质性特点和显著的进步主要体现在：制备了一种载有丝裂霉素C的微泡超声造影剂，并采用磷脂复合物技术增加了微泡超声本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微泡超声造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡组成，其特征在于，所述脂质体由如下重量份的组分制成：

【技术特征摘要】
1.一种微泡超声造影剂，由脂质体和包裹于所述的脂质体内的微泡
组成，其特征在于，所述脂质体由如下重量份的组分制成：
2.根据权利要求1所述的微泡超声造影剂，其特征在于，所述磷脂
为卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂和合成磷脂中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的微泡超声造影剂，其特征在于，所述稳定
剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠、油酸、油酸钠、胆固醇、单硬脂酸甘油酯中的
一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的微泡超声造影剂，其特征在于，所述抗氧
剂为维生素E、维生素C、金属络合剂中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的微泡超声造影剂，其特征在于，所述粉末
载体为葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖苷、甘露糖、山梨醇、木糖
醇中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的微泡超声造影剂，其特征在于，所述微泡
中填充的气体选自空气、氧气、氮气、二氧化碳、六氟化...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁哲浩，孙华琴，孙泉，袁帅，郭家宝，董蓓莉，王华，俞振伟，梁漪，梁文权，
申请(专利权)人：浙江省中医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33