CASP2的双链RNA化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗患有眼部疾病、病症或损伤或者处于患上眼部疾病、病症或损伤的风险中的患者的方法，并包括使用下调CASP2表达的双链RNA化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CASP2的双链RNA化合物及其用途相关申请本申请要求标题均为“治疗眼部病症的方法(Methods for Treating EyeDisorders) ”的2012年I月4日提交的美国临时申请序列N0.61/582，886和2012年2月8日提交的美国临时申请序列N0.61/596，231的权益，所述专利全文且出于所有目的以引用方式并入本文。序列表本申请通过引用并入存在于命名为“243-PCT1.ST25.txt”的文件中的核苷酸和/或氨基酸序列，该文件大小为25千字节，并在2013年I月3日以IBM-PCT机器格式创建，具有MS-Windows操作系统兼容性。专利
本文提供治疗眼部疾病、眼部病症或眼部损伤的组合物和方法。专利技术背景视神经病一般缺乏疗法。通过降低眼内压力部分治疗青光眼。皮质类固醇管理视神经炎，但这并不影响疾病的长期过程。通过除去压迫在视神经或视交叉上的肿瘤或动脉瘤来治疗压迫性视神经病。包括非动脉前部缺血性视神经病(NA1N)的所有其它视神经病表不没有满足医疗需求。(Levin LA.Axonal loss and neuroprotect1n in opticneuropathies.Can J Ophthalmol.2007, 42(3):403-8)。PCT公布号WO 2008/050329和WO 2009/044392涉及促细胞凋亡基因的抑制剂并公开了双链RNA分子祀向,尤其是胱天蛋白酶2 (Caspase 2)。PCT公布号WO 2010/048352涉及治疗眼部疾病的组合物和方法，并公开了尤其是靶向胱天蛋白酶2基因的化学修饰的、双链RNA化合物QP1-1007。AhmedZ.等(Cell Death and Disease (2011) 2, el73)表明在视神经横断的大鼠模型中由视神经损伤诱导的视网膜神经节细胞(RGC)的细胞凋亡包括胱天蛋白酶2的活化，并表明设计用于抑制胱天蛋白酶2表达的合成的双链RNA化合物表示用于干预涉及RGC损失的人类疾病的潜在的神经保护剂。专利技术概述本文提供用于治疗受试者的化合物和组合物以及治疗受试者的方法，其中所述受试者患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中。所述治疗包括在单次治疗中或根据具有选自一周、两周、一个月、六周、两个月和更长时间、或其组合的给药间隔的治疗方案给受试者的眼睛施用治疗有效剂量的下调胱天蛋白酶2(CASP2)表达的双链RNA化合物，其中保持所述方案直到所述受试者获得期望的疗效。本文提供的剂量对患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中或需要眼部神经保护的患者，诸如例如患有非动脉前部缺血性视神经病(NA1N)和其它导致视网膜神经节细胞(RGC)死亡的视神经病(诸如青光眼)或者处于患上这些病症的风险中的患者，呈现有利的结果。本文提供的治疗方案对患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤(包括但不限于NA1N和青光眼)或者处于患上这些病症的危险中的患者，呈现有利的结果。本文提供的各种方面和实施方案涉及核酸分子或其药学上可接受的盐下调受试者的眼睛中CASP2表达的用途，它们结合编码CASP2的核苷酸序列(诸如mRNA序列)或其部分，例如，人CASP2的mRNA编码序列(SEQ ID NO:3_5)，编码由SEQ ID N0:6_8所示例的一种或多种蛋白质或蛋白质亚单位。在一些实施方案中，将下调或靶向CASP2基因表达的核酸分子或其药学上可接受的盐以约0.05mg至约1mg/眼,诸如约0.2mg至约6.0mg/眼的剂量施用于受试者的眼睛。在各种实施方案中，所述核酸分子或其药学上可接受的盐以玻璃体内(IVT)注射施用。在一些实施方案中，单侧施用所述核酸分子或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，双侧施用所述核酸分子或其药学上可接受的盐。在优选的实施方案中，所述核酸分子是包含正义链和反义链的双链RNA (dsRNA)化合物。在各种实施方案中，所述双链RNA化合物包含具有序列:5’AGGAGUUCCACAUUCUGGC3’ (SEQ ID NO: 2)的反义链和具有序列 5’ GCCAGAAUGUGGAACUCCU3’ (SEQ ID NO:1)的正义链。在优选的实施方案中，所述双链RNA化合物(本文称为“QP1-1007”)具有所述以下结构:5’ iB - GCCAGAAUGUGGAACUCCU3’ (正义链；SEQ ID NO:1)3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA5’ (反义链；SEQ ID NO: 2)其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸或L-DNA核苷酸；其中所述正义链包含(从5’末端计数)在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L-脱氧胞苷以及共价结合到5’末端的反向脱碱基脱氧核糖帽(iB);并且其中所述反义链包含(从5’末端计数)在第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸以及在第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸。在优选的实施方案中，提供具有下述结构的双链RNA化合物或其药学上可接受的盐:5’ iB - GCCAGAAUGUGGAACUCCU3’ (正义链；SEQ ID NO:1)3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA5’ (反义链；SEQ ID NO: 2)其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸或L-DNA核苷酸；其中所述正义链包含(从5’末端计数)第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L-脱氧胞苷以及共价结合到5’末端的反向脱碱基脱氧核糖帽(iB)；其中所述反义链包含(从5’末端计数)第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸；它们用于治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者；其中将所述化合物或其盐以约0.05mg至约1mg/眼的剂量施用于患者的眼睛。在各种实施方案中，将QP1-1007以约0.05mg至约1mg/眼的剂量、以约0.2mg至约6.0mg/眼的剂量或以约2.4mg至约6.0mg/眼的剂量施用于患者的眼睛。在各种实施方案中，将双链RNA化合物以0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构的双链RNA化合物：5’iB–GCCAGAAUGUGGAACUCCU3'(正义链；SEQ ID NO:1)3'CGGUCUUACACCUUGAGGA5'(反义链；SEQ ID NO:2)其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸；其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2’‑O‑甲基糖修饰的核糖核苷酸或L‑DNA核苷酸；其中所述正义链包含(从5’末端计数)第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L‑脱氧胞苷以及共价结合到5’末端的反向脱碱基脱氧核糖帽(iB)；其中所述反义链包含(从5’末端计数)第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2’‑O‑甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸；或其药学上可接受的盐；它们用于治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者；其中所述化合物以约0.05mg至约10mg/眼的剂量施用于所述患者的眼睛。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.04 US 61/582,886;2012.02.08 US 61/596,2311.一种具有下述结构的双链RNA化合物:5’ iB - GCCAGAAUGUGGAACUCCU3’ (正义链；SEQ ID NO:1)3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA5’ (反义链；SEQ ID NO:2) 其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸； 其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸或L-DNA核苷酸； 其中所述正义链包含(从5，末端计数)第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、.16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L-脱氧胞苷以及共价结合到5’末端的反向脱碱基脱氧核糖帽(iB)； 其中所述反义链包含(从5’末端计数)第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸； 或其药学上可接受的盐； 它们用于治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者; 其中所述化合物以约0. 05mg至约1mg/眼的剂量施用于所述患者的眼睛。2.一种治疗患有眼部疾病、眼部病症或眼部损伤或者处于患上这些病症的危险中的患者的方法，所述方法包括给所述患者的眼睛施用下调CASP2表达的双链RNA化合物，或其药学上可接受的盐，所述双链RNA化合物具有下述结构: . 5’ iB - GCCAGAAUGUGGAACUCCU3’ (正义链；SEQ ID NO:1) . 3’ CGGUCUUACACCUUGAGGA5’ (反义链；SEQ ID NO:2) 其中每个A、C、U和G是核苷酸并且每个连续的核苷酸通过磷酸二酯键连接到下一个核苷酸； 其中每个核苷酸独立地是未修饰的核糖核苷酸、2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸或L-DNA核苷酸； 其中所述正义链包含(从5，末端计数)第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、.16、17和19位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸和第18位上的L-脱氧胞苷以及共价结合到5’末端的反向脱碱基脱氧核糖帽(iB)； 其中所述反义链包含(从5’末端计数)第2、4、6、8、11、13、15、17和19位的每个位置上2’ -O-甲基糖修饰的核糖核苷酸以及第1、3、5、7、9、10、12、14、16和18位的每个位置上未修饰的核糖核苷酸； 其中所述化合物以约0.05mg至约10.0mg/眼的剂量施用于所述患者的眼睛。3.根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以约.0.2mg至约6.0mg/眼的剂量被施用。4.根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以.0.6mg/眼的剂量被施用。5.根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以.1.2mg/眼的剂量被施用。6.根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以2.4mg/眼的剂量被施用。7.根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以4.8mg/眼的剂量被施用。8.根据权利要求1或2中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物以6.0mg/眼的剂量被施用。9.根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物通过玻璃体内(IVT)注射被施用。10.根据权利要求9所述的使用的化合物或方法，其中所述玻璃体内(IVT)注射在单次治疗中被施用。11.根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述治疗包括多次(即2、3、4、5、6或更多次)连续施用所述化合物。12.根据权利要求11所述的使用的化合物或方法，其中所述多次连续施用包括多次连续玻璃体内(IVT)注射。13.根据权利要求12所述的使用的化合物或方法，其中所述玻璃体内(IVT)注射被施用六⑶次。14.根据权利要求11至13中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述多次施用以规则间隔发生。15.根据权利要求14所述的使用的化合物或方法，其中所述规则间隔选自由约I周、2周、I个月、6周、2个月和超过2个月组成的组。16.根据权利要求15所述的使用的化合物或方法，其中所述规则间隔是约I个月。17.根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述化合物作为六(6)次连续玻璃体内(IVT)注射以约I个月的规则间隔被施用。18.根据权利要求9至17中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述每次玻璃体内(IVT)注射的体积是50 μ I至100 μ I之间。19.根据权利要求18所述的使用的化合物或方法，其中所述IVT注射的体积是50μ I或 100 μ I。20.根据权利要求1至19中任一项所述的使用的化合物或方法，其中所述眼部疾病、眼部病症或眼部损伤包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：莎伊·埃利克，詹姆斯·D·汤普森，拉比亚·厄兹登，
申请(专利权)人：夸克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US