一种精品达肝素钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种精品达肝素钠的制备方法，包括：①降解：将肝素钠溶解，调节pH，加入亚硝酸钠，搅拌；②还原：加入氢氧化物溶液至终止降解反应，再加入硼氢化钠还原，调节pH；③酒精沉淀：用酒精依次进行一次酒精沉淀和二次酒精沉淀，得二次酒精沉淀溶解液；④超滤：将二次酒精沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，在内液浓缩到原体积的45％时，停止超滤；⑤除菌；⑥冻干。采用本发明专利技术方法得到的达肝素钠，其质量明显高于EP现行版药典标准，且肝素收率明显提高，方法简单易行。此外，该方法生产用时少，条件温和，成本低，适宜工业化生产，具有重要的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，包括：①降解：将肝素钠溶解，调节pH，加入亚硝酸钠，搅拌；②还原：加入氢氧化物溶液至终止降解反应，再加入硼氢化钠还原，调节pH；③酒精沉淀：用酒精依次进行一次酒精沉淀和二次酒精沉淀，得二次酒精沉淀溶解液；④超滤：将二次酒精沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，在内液浓缩到原体积的45％时，停止超滤；⑤除菌；⑥冻干。采用本专利技术方法得到的达肝素钠，其质量明显高于EP现行版药典标准，且肝素收率明显提高，方法简单易行。此外，该方法生产用时少，条件温和，成本低，适宜工业化生产，具有重要的应用前景。【专利说明】
本专利技术涉及医药和化学领域中的一种药用化学药品的制备，具体涉及一种高质量 的精品达肝素钠的制备方法。
技术介绍
达特肝素钠是一种低分子肝素钠盐，达特肝素钠为低分子量的肝素，适用于血液 透析的预防凝血和深静脉血栓的治疗；不稳定型冠状动脉疾病；预防与手术有关的血栓形 成。于1996年被FDA批准用于预防进行了髋关节置换术或进行了腹腔手术患者深度静脉 栓塞的发生。也用于与阿司匹林同时应用，以预防不稳定型心绞痛患者局部缺血性心脏并 发症和非Q波心肌梗塞的发作。临床研究的数据显示，达特肝素对老年患者的疗效及安全 性与年轻患者无总体差别。 与普通肝素比，达特肝素在药理学和药代动力学方面都有诸多优势，包括：可预测 抗凝效果；高生物利用度和长的血浆半衰期；每日皮下注射1?2次，根据体重计算的恒定 剂量，无需监测；剂量可靠，安全性好等。 目前国内在达特肝素钠的纯化技术上主要有离子交换层析法，分子排阻法，以及 超滤等方法。离子交换层析与分子排阻法得到的达特肝素钠虽然产品质量较高，但操作步 骤繁琐，纯化周期长，成本高，仅适用于少量的达特肝素钠进行纯化，无法实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，采用本专利技术方法得到的达肝 素钠精品，其质量明显高于EP现行版药典标准，且肝素收率明显提高，方法简单易行。此 外，该方法生产用时少，条件温和，成本低，适宜工业化生产，具有重要的应用前景。 本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现： -种精品达肝素钠的制备方法，该制备方法包括以下步骤： ①降解：将肝素钠溶解并降解，得到肝素钠降解液； ②还原：将肝素钠降解液用还原剂进行还原，得到还原液； ③酒精沉淀： S1 :按还原液的重量：酒精体积=1 ： 0. 5?1的比例加入酒精，在温度0?30°C 下搅拌，静置，收集沉淀物得到一次沉淀物； S2 :用注射用水将S1中所收集的一次沉淀物溶解，此溶液即为一次酒精沉淀溶解 液； S3 :按S2中所用注射用水体积：酒精体积=1 ： 0. 5?1的比例向一次酒精沉淀 溶解液中加入酒精，在温度0?30°C下搅拌，静止，收集沉淀物得到二次沉淀物； S4 :用注射用水将S3中所收集的二次沉淀物溶解，此溶液即为二次酒精沉淀溶解 液； ④超滤：将二次酒精沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，控制 超滤机进口压力不超过0. 2Mpa，出口压力不超过0. 15Mpa ； 在内液浓缩到大于原体积的70%，且小于原体积的90%时，控制超滤机进口压力 在 0. 3 ?0. 4Mpa,出 口压力在 0. 25Mpa ?0. 35Mpa ； 在内液浓缩到大于原体积的50%，小于原体积的70%时，控制超滤机进口压力在 0. 4 ?0. 5Mpa ； 在内液浓缩到原体积的45%时，停止超滤； ⑤除菌：将停止超滤后的超滤内液进行除菌处理； ⑥冻干：将超滤内液在-40?_30°C下冻干，得到精品达肝素钠。 进一步优选地，步骤①中所述的降解的具体方法为：用注射用水将肝素钠全部溶 解，调节PH至2. 0?6. 0,在31?70°C下加入亚硝酸钠 ,该亚硝酸钠为肝素钠重量的0. 5? 1 %，室温搅拌，得到肝素钠降解液。 进一步优选地，步骤①中用注射用水将肝素钠全部溶解后用盐酸或醋酸调节PH 至 3. 1 ?6. 0。 进一步优选地，步骤②中所述的还原方法为：向肝素钠降解液中加入氢氧化钠或 氢氧化钾溶液至pH为7. 2?11. 5终止降解反应,再加入还原剂还原2?4小时，然后调节 PH至6. 0?8. 0，即得到还原液，所述还原剂的量为肝素钠重量的1?5 %，该还原剂为硼氢 化钠或亚硫酸氢钠。 进一步优选地，所述还原剂为硼氢化钠。 进一步优选地，优选向肝素钠降解液中加入氢氧化钠溶液至pH为7. 2?11. 5终 止降解反应。 进一步优选地，步骤③中的S3中所述的注射用水体积：酒精体积=1 : 0. 5? 0. 7。 进一步优选地，步骤⑤中所述的除菌处理为除菌过滤。 本专利技术提供了，其主要具有的有益效果为： 本专利技术通过两次酒精沉淀再采用截留量为10000的超滤膜进行纯化得到了完全 符合使用要求的高质量高纯度的达肝素钠，其成品质量明显高于EP现行版药典标准，且肝 素收率明显提高，方法简单易行。 此外，该方法生产用时少，条件温和，对设备要求低，成本低，方法中用到的多种化 学药品均低于现有工业生产中的用量，非常适合应用于工业化生产中，具有重要的应用前 旦 -5^ ο 【具体实施方式】 本专利技术实施例所述的，该制备方法包括以下步骤： ①降解：用一定量的注射用水（即为重蒸馏水）将肝素钠溶解，常温搅拌直至全溶，即得溶 解液，用盐酸或醋酸调节ΡΗ至2. 0?6. 0，优选调节至3. 1?6. 0，在温度为31?70°C下 加入亚硝酸钠，该亚硝酸钠为肝素钠重量的0. 5?1 %，室温搅拌，得到肝素钠降解液；②还 原：向肝素钠降解液中加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液至pH为7. 2?11. 5终止降解反 应，优选氢氧化钠溶液；再加入硼氢化钠还原2?4小时，该硼氢化钠或亚硫酸氢钠的量为 肝素钠重量的1?5 %，优选硼氢化钠，并用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液调节PH至6. 0? 8. 0，即得到还原液；③酒精沉淀：S1 :按还原液的重量（kg)：酒精体积（L) = 1 : 0. 5? 1的比例加入酒精，在温度0?30°C下搅拌，静置一段时间后，收集沉淀物得到一次沉淀物； S2 :用注射用水将S1中所收集的一次沉淀物溶解，此溶液即为一次酒精沉淀溶解液；S3 :按 S2中所用注射用水体积（L)：酒精体积（L) = 1 ： 0. 5?1的比例向一次酒精沉淀溶解液 中加入酒精，在温度0?30°C下搅拌，静止，收集沉淀物得到二次沉淀物；S4 :用注射用水将 S3中所收集的二次沉淀物溶解，此溶液即为二次酒精沉淀溶解液，上述所用的酒精优选为 药用酒精；步骤S1和S3中优选注射用水体积（L)：酒精体积（L) = 1 ： 0. 5?0. 7 ;④超 滤：将二次酒精沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，控制超滤机进口压 力不超过0. 2Mpa，出口压力不超过0. 15Mpa ;在内液浓缩到大于原体积的70%，且小于原体 积的90%时，控制超滤机进口压力在0. 3?0. 4Mpa，出口压力在0. 25Mpa?0. 35Mpa ;在内 液浓缩到大于原体积的50%，小于原体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种精品达肝素钠的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：①降解：将肝素钠溶解并降解，得到肝素钠降解液；②还原：将肝素钠降解液用还原剂进行还原，得到还原液；③酒精沉淀：S1：按还原液的重量∶酒精体积＝1∶0.5～1的比例加入酒精，在温度0～30℃下搅拌，静置，收集沉淀物得到一次沉淀物；S2：用注射用水将S1中所收集的一次沉淀物溶解，此溶液即为一次酒精沉淀溶解液；S3：按S2中所用注射用水体积∶酒精体积＝1∶0.5～1的比例向一次酒精沉淀溶解液中加入酒精，在温度0～30℃下搅拌，静止，收集沉淀物得到二次沉淀物；S4：用注射用水将S3中所收集的二次沉淀物溶解，此溶液即为二次酒精沉淀溶解液；④超滤：将二次酒精沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤，控制超滤机进口压力不超过0.2Mpa，出口压力不超过0.15Mpa；在内液浓缩到大于原体积的70％，且小于原体积的90％时，控制超滤机进口压力在0.3～0.4Mpa，出口压力在0.25Mpa～0.35Mpa；在内液浓缩到大于原体积的50％，小于原体积的70％时，控制超滤机进口压力在0.4～0.5Mpa；在内液浓缩到原体积的45％时，停止超滤；⑤除菌：将停止超滤后的超滤内液进行除菌处理；⑥冻干：将超滤内液在‑40～‑30℃下冻干，得到精品达肝素钠。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周翔，金晶，叶鸿萍，
申请(专利权)人：常州千红生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32