一种西维来司他钠中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西维来司他钠中间体的制备方法，将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中，静置分去有机层，水层用稀碱调节pH值直至中性，滤出、烘干、重结晶、烘干后得到N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中反应得到得到西维来司他钠中间体。本发明专利技术的西维来司他钠中间体的制备方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中，静置分去有机层，水层用稀碱调节pH值直至中性，滤出、烘干、重结晶、烘干后得到N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸；将N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中，然后倒入稀盐酸中反应得到得到西维来司他钠中间体。本专利技术的西维来司他钠中间体的制备方法，大大缩短了合成工艺路线，易于操作，反应条件温和，提高了工业生产安全系数。【专利说明】
本专利技术涉及西维来司他钠中间体
，尤其涉及一种西维来司他钠中间体的 制备方法。
技术介绍
西维来司钠（Sivelestatsodium, 1商品名：Elaspol),化学名为N-苯甲酰基]甘氨酸钠盐四水合物，由日本小野制药株式会社（Ono)开 发，目前是世界上第一个上市的中性白细胞弹性蛋白酶选择性抑制剂，临床上用于治疗 由系统炎性反应综合症引起的急性肺损伤。该病也是传染性非典型肺炎（SARS)最终死 亡的主要病因。现行工艺通过以临硝基苯甲酰氯，氨基酸为原料，通过酰氨化，然后在经过 铁粉的还原，酰氯化，钯碳还原加氢，得到西维来司他钠中间体，其工艺路线为： 【权利要求】1. ，其特征在于，包括： 51、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投 入反应容器中进行反应，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机 层，水层为N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH = 7±0. 1，滤出淡黄色固体，烘干后重结晶，再烘干得到类白色固体为N-苄氧羰甲基-2-氨 基苯甲酰胺甘氨酸； 52、将S1得到的Ν-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、非 极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中升温回流，将反应产物倒入 稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为西维来司他钠中间体溶液； 所述西维来司他钠中间体的合成工艺路线为：2.根据权利要求1所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，酰氯、 非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐及酰胺类催化剂的反应温度为25-30 V， 优选为27-29°C，最优选为28°C，其反应时间为5_7h，优选为6_7h，最优选为6h。3.根据权利要求1或2所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在S1中，酰 氯、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1 :1_3 :1_2，优选为1 :1-2 :1_2，最优先为 1 ：2 ：1 ;酰氯与非极性有机溶剂的摩尔体积比(mol ：ml)为1 :450_550，优选为1 =490-520, 最优选为1 :500。4.根据权利要求1-3中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于， 在S1中，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应温度为20-30°C，优选为23-28°C，最优 选为25°C，其搅拌时间为1.8-2. 5h，优选为1.8-2. lh，最优选为2h，稀盐酸质量分数为 18-20wt %，优选为 18. 4-19. 2wt %，最优选为 18. 8wt %。5.根据权利要求1-4中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在 S1中，酰氯与盐酸的摩尔体积比为(mol ：ml)为1 :270_330，优选为1 :280_310，最优选为1 ： 300。6.根据权利要求1-5中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在 S2中，升温回流时间为3-10h，优选为5-7h，最优选为6h。7.根据权利要求1-6中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在 S2中，N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸、4-特戊酰氧基苯磺酰氯、碱类缚酸剂的摩 尔比为1 :1-2 :1-3,优选为1 :1_2 :2_3，最优选为1 :2 ：2 ;N_节氧擬甲基-2-氨基苯甲酸胺 甘氨酸与非极性有机溶剂的摩尔体积比（mol ：ml)为1 :270_330，优选为1 :280_310，最优 选为1 :300 ;N-苄氧羰甲基-2-氨基苯甲酰胺甘氨酸与盐酸的摩尔体积比（mol ：ml)为1 : 180-220，优选为 1 :190-215，最优选为 1 :200。8.根据权利要求1-7中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，在 S2中，将反应产物倒入质量分数为4-6%稀盐酸中进行搅拌，反应时间为5-60min，稀盐酸 的质量分数优选为4. 7-5. 2%，最优选为5%，反应时间优选为17-28min，最优选为20min。9.根据权利要求1-8中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，所 述碱类缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、大苏打、小苏打中的一种或多种组成。10.根据权利要求1-9中任一项所述西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，所 述非极性有机溶剂由二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种组成。【文档编号】C07C303/38GK104045586SQ201410166734【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年4月23日 优先权日:2014年4月23日 【专利技术者】董来山 申请人:安徽禾益化学股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西维来司他钠中间体的制备方法，其特征在于，包括：S1、将酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、甘氨酸甲酯盐酸盐、酰胺类催化剂依次投入反应容器中进行反应，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为N‑苄氧羰甲基‑2‑氨基苯甲酰胺甘氨酸溶液溶液，水层用稀碱调节pH值直至pH＝7±0.1，滤出淡黄色固体，烘干后重结晶，再烘干得到类白色固体为N‑苄氧羰甲基‑2‑氨基苯甲酰胺甘氨酸；S2、将S1得到的N‑苄氧羰甲基‑2‑氨基苯甲酰胺甘氨酸、4‑特戊酰氧基苯磺酰氯、非极性有机溶剂、碱类缚酸剂、酰胺类催化剂依次投入反应容器中升温回流，将反应产物倒入稀盐酸中进行搅拌，反应结束之后，静置分去有机层，水层为西维来司他钠中间体溶液；所述西维来司他钠中间体的合成工艺路线为：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董来山，
申请(专利权)人：安徽禾益化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34