苯酞化合物的应用制造技术

一种使用苯酞化合物（phthalide）于制备药剂的用途，该药剂特别用以促进干细胞分泌端粒酶（telomerase）、神经滋养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、干细胞趋化因子（stromal cell-derived factor-1，SDF1）、干细胞趋化因子接受体（CXC chemokine receptor4，CXCR4）、及免疫调节因子的至少一种；以及一种包含一苯酞化合物以及一干细胞的套组。

【技术实现步骤摘要】
苯酞化合物的应用
本专利技术关于苯酞化合物（phthalide）的应用，尤其关于使用苯酞化合物于制备促进干细胞分泌端粒酶（telomerase）、神经滋养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、干细胞趋化因子（stromalcell-derivedfactor-1，SDF1）、干细胞趋化因子接受体（CXCchemokinereceptor4，CXCR4）、及免疫调节因子的至少一者的药物中的应用，特别是用于制备治疗运动神经元退化性疾病及／或延缓其发病的药物的应用。
技术介绍
神经元（neuron）亦可称为神经细胞，是生物体神经系统的结构与功能单位之一，可通过化学信号及电信号与其它细胞进行信息传递，具有各种不同的形状和尺寸，直径为约4微米至约100微米，结构上大致可分为细胞本体、树突（dendrite）、及轴突（axon）三部分，其中树突可将信息带入细胞本体，而轴突则可将信息自细胞本体传出。神经元依其信息传递方向及功能可区分为三种：感觉神经元（sensoryneuron）、运动神经元（motorneuron）、及连络神经元（interneuron），其中运动神经元是控制生物体活动的神经细胞。一般而言，存在脑中的运动神经元称为上运动神经元，而存在脑干及脊髓中的运动神经元称为下运动神经元。当运动神经元退化造成功能异常时，可能会引起肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）、重症肌无力、肌无力、肌肉萎缩、肌营养不良（musculardystrophy）、多发性硬化症（multiplesclerosis）、多发性系统退化症(multiplesystematrophy)、及／或脊椎性肌肉萎缩症（spinalmusculardystrophy）等运动神经元退化性疾病。患有上述运动神经元退化性疾病的患者，其身体会逐渐出现肌肉无力、萎缩、颤抖、痉挛、僵硬等症状，并可能导致发音困难、吞咽困难、呼吸衰竭等。目前尚无法确定造成运动神经元退化性疾病的真正原因，研究指出，可能的病因包括：因超氧阴离子堆积而刺激自体吞噬作用过度表现所造成的神经元死亡、自体免疫异常、神经元过度兴奋（例如，麸胺酸过度累积）、神经元过度氧化、以及遗传等。目前临床上用于治疗运动神经元退化性疾病的药物，包括麸氨酸拮抗剂如锐力得（Riluzole）、抗氧化剂如维他命Ｅ、神经滋养因子（neurotrophicfactor）、以及免疫调节剂（immunemodulators）等，然而，前述药物对于疾病的治疗多无明显益处，或仅能有限地延长患者生命约3至6个月。另外，研究发现，干细胞可分化形成神经细胞，这为神经系统疾病如帕金森氏症（Parkinson′sdisease）、中风、脑损伤、及脊髓损伤等带来了治疗希望。举例言之，研究发现干细胞可通过静脉注射（即，静脉移植）穿透血脑屏障（bloodbrainbarrier），从而减轻老化所引起的神经退化，且可修复并重建受损的脑血管，以维持脑神经的正常化与年轻化。此外，研究显示，干细胞疗法（stemcelltherapy）已于多名患有脑萎缩合并阿兹海默症（Alzheimer′sdisease）的患者发挥显著疗效。然而，前述研究亦显示，干细胞治疗对于运动神经元退化性疾病并无显著的疗效，或仅能提供相当有限的效果，例如：仅能使患有肌萎缩侧索硬化症的小鼠的寿命延长至约140天（此可参见Garbuzova-Davisetal.,HumanumbilicalcordbloodtreatmentinamousemodelofALS:optimizationofcelldose,2008）。因此，目前临床上仍迫切需要一种可治疗运动神经元退化性疾病及／或延缓其发病的药物。本专利技术人研究后发现，苯酞化合物（phthalide）可促进干细胞分泌端粒酶、神经滋养因子、干细胞趋化因子、干细胞趋化因子接受体、及／或免疫调节因子（如：介白素-6、介白素-8），且合并使用苯酞化合物及干细胞，可达到治疗运动神经元退化性疾病及／或延缓其发病的功效。
技术实现思路
本专利技术的目的之一，在于提供一种使用苯酞化合物（phthalide）于制备用以促进干细胞分泌端粒酶、神经滋养因子、干细胞趋化因子、干细胞趋化因子接受体、及免疫调节因子的至少一者的药剂中的用途。本专利技术的另一目的，在于提供一种套组，其包含：一第一组合物，包含一苯酞化合物；以及一第二组合物，包含一干细胞；其中，该第一组合物及该第二组合物为供同时或分别投予至一个体。本专利技术的又一目的，在于提供一种使用一苯酞化合物的代谢前驱物于制备用以治疗运动神经元退化性疾病及／或延缓其发病的药剂的用途，其中该苯酞化合物的代谢前驱物为3-亚丁基-4,5-二氢苯酞（3-butylidene-4,5-dihydrophthalide，ligustilide）。本专利技术的详细
技术实现思路
及部分实施态样，将描述于以下内容中，以供本专利技术所属领域具通常知识者据以明了本专利技术的特征。附图说明图1显示亚丁基苯酞（n-butylidenephthalide，BP）于生物体内的代谢，其中，图1A显示亚丁基苯酞与人类肝脏微粒体混合反应的样本的液相层析串联质谱分析的质图谱，图1B显示亚丁基苯酞于生物体中进行第一阶代谢的代谢图谱，图1C显示亚丁基苯酞于生物体中进行第二阶代谢的代谢图谱；图2显示对SODlG93A基因转殖小鼠进行不同投药处理的小鼠存活曲线图；图3显示对SODlG93A基因转殖小鼠进行不同投药处理的小鼠BBB评分曲线图；图4显示干细胞以不同成分处理后的端粒酶表现量的长条线图；图5显示干细胞以不同成分处理后的BDNF、SDF1、CXCR4、IL-6、及IL-8基因表现量的电泳图；以及图6显示SODlG93A基因转殖小鼠经亚丁基苯酞结合干细胞治疗的蛋白质表现量，其中，图6A显示以人类粒线体抗体进行免疫组织化学染色的照片，图6B显示以人类神经滋养因子抗体进行免疫组织化学染色的照片，图6C显示以人类干细胞趋化因子接受体抗体进行免疫组织化学染色的照片。具体实施方式以下将具体地描述根据本专利技术的部分实施态样；但是，在不背离本专利技术精神下，本专利技术尚可以多种不同形式的态样来实践，不应将本专利技术保护范围解释为限于说明书所陈述的内容。此外，除非文中有另外说明，于本申请文件中所使用的“一”、“该”及类似用语应理解为包含单数及复数形式，文中“视需要取代或置换”是既包括进行取代或置换的情形，也包括不进行取代或置换的情形；所谓“有效量”，是指投予至个体时，可有效至少部分改善怀疑个体的状况的化合物用量；所谓“个体”是指哺乳动物，哺乳动物可为人类或非人动物；所谓“毫克/公斤体重”是指个体每公斤体重所需的剂量（毫克）；所谓“烃基”是包含饱和烃基及具一个或多个不饱和键的不饱和烃基；所谓“干细胞疗法”是指以任何投药方式投予一个体一干细胞的治疗方法。端粒（Telomere）为位于染色丝末端的重复序列，已知端粒的长度可决定细胞的寿命。端粒酶（Telomerase）为一反转录酶，其可延长端粒的长度，对于调节细胞生长、维系细胞恒定性以及抑制细胞凋亡（apoptosis）皆扮演重要的角色。如上所述，先前的研究显示，干细胞疗法对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使用一苯酞化合物（phthalide）于制备用以促进干细胞分泌端粒酶（telomerase）、神经滋养因子（brain‑derived neurotrophic factor，BDNF）、干细胞趋化因子（stromal cell‑derived factor‑1，SDF1）、干细胞趋化因子接受体（CXC chemokine receptor4，CXCR4）、免疫调节因子的至少一者的药剂中的用途。

【技术特征摘要】
2014.01.29 TW 103103485;2013.03.12 US 61/777,1271.一种使用一苯酞化合物（phthalide）于制备用以促进干细胞分泌端粒酶（telomerase）、神经滋养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、干细胞趋化因子（stromalcell-derivedfactor-1，SDF1）、干细胞趋化因子接受体（CXCchemokinereceptor4，CXCR4）、免疫调节因子的至少一者的药剂中的用途，其特征在于：该药剂与一干细胞同时或分别投予至一个体，以防止运动神经元细胞凋零、保护运动神经元细胞、及／或促进运动神经元细胞增生;以及，该苯酞化合物选自以下群组：亚丁基苯酞、3-亚丁基-4,5-二氢苯酞（3-butylidene-4,5-dihydrophthalide，ligustilide）、以及前述的组合。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：该苯酞化合物为亚丁基苯酞。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：该苯酞化合物为(Z)-亞丁基苯酞((Z)-butylidenephthalide)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：林欣荣，韩鸿志，邱紫文，薛国伟，黄茂轩，
申请(专利权)人：国钦生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71