一种苯乙醇胺类饲料添加剂的新合成方法技术

以复盆子酮直接氨氢化制得１－甲基－３－（４－羟基苯基）－丙胺、再与ω－溴－对羟基苯乙酮反应，将所得产物再进行催化氢化反应，制得结构式如下的Ｎ－［２－（４－羟基苯基）－２－羟基乙基］－１－甲基－３－（４－羟基苯基）丙胺盐酸盐，它是一种优良的饲料添加剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种苯乙醇胺类(PHENYLETHANOLAMINES)新型饲料添加剂雷托帕明盐酸盐的合成方法。RAC属于苯乙醇胺类化合物，也归属于β-拟肾上腺素类化合物，这些化合物具有极高的生理活性和药用价值，在调节动物体内能量代谢的生理过程中具有重要的作用，其化学合成方法和应用领域一直受到人们的重视。RACTOPAMINE HYDROCHLORIDE(RAC)的学名是1-(4-羟基苯基)-2-(1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基)乙醇盐酸盐，也称之为N--1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐，其化学结构式为 RAC是美国礼莱公司(ELI LILLY & COMPANY)研制成功的一种新型饲料添加剂，礼莱公司已申请的专利(英国专利申请GB2133986A,1984年8月8日；欧洲专利申请NO.0117674,1984年9月5日)指出此种类型的饲料添加剂应用于养猪业，可明显提高猪的平均日增量(ADG)，饲效(G/F)和瘦肉率。近十几年来，美国和加拿大的动物营养学家和药理学家对RAC用作猪饲料添加剂的应用效果和作用机理进行了大量的研究，已有的专利和论文指出RAC能提高饲效10％左右，提高平均日增重8-12％以及提高瘦肉率8-9％；研究结果还表明在猪的饲料中添加适量(20ppm)RAC对猪肉的风味、品质均无不良影响。近期的研究表明，RAC的药理试验证明该化合物对动物均不产生副作用。同时，也有专利介绍RAC用作为鱼饲料添加剂，鱼日增重明显提高，内脏和肌肉内的脂肪含量相对减少，鱼肉更加多汁可口。由于RAC饲料添加剂具有显著的应用效果，而被称为一种新型的“营养再分配剂”。有关RAC的合成方法，在现有的文献中介绍了如下几种路线。一、由美国礼莱公司专利(英国专利申请，GB2133986A,1984年8月8日)介绍的两种方法。1．以复盆子酮和对一羟基苯乙醇酸为原料合成RAC。 该方法的合成步骤复杂，而且反应中使用昂贵的化学试剂和特殊的化工设备，工业制备RAC成本很高。2．以对羟基苯乙醇胺和复盆子酮为原料合成RAC 该方法的反应条件、分离、纯化均相当困难；且原料价格昂贵，用于制备RAC成本也极高。二、由中国科学院成都有机化学研究所陈代谟、宓爱巧等的专利(中国专利技术专利，94111947.5,CN1116620A,1994年10月31日)介绍的方法，该方法是以复盆子酮为原料，首先进行酮肟化反应，然后催化加氢，所得产物再与ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺在低温避光下反应，再催化氢化制得RAC产物，反应按如下反应式进行 上述合成路线的操作条件简单易行，不需要特殊的化工设备，且使用的化学原料廉价、易得。较礼莱公司的专利方法有明显的改进。但该专利反应流程第3步的N-烷基化反应产率较低(20％-28％)，影响整个反应的收率。为了发展更有效、更有经济效益的RAC合成方法，本专利技术提出了一种新方法，采用廉价、易得的化学原料，以简单、温和的条件高产率地制备RAC。本专利技术方法包括下述步骤①将复盆子酮溶于氨的醇溶液中，加入催化量的阮内镍，通入氢气，进行氨氢化反应，得到1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺；②将碳酸钠溶于适量水中，加入催化剂和第①步的产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺以及适量乙酸乙酯，再将ω-溴-对羟基苯乙酮溶于适量乙酸乙酯，将此溶液滴加到上述混合物中，室温搅拌反应两小时。将所得固体溶于醇溶液再加入盐酸溶液，得到1-(4-羟基苯基)-2-乙酮盐酸盐；③将第②步的产物进行常压氢化反应得到上述结构式产物RAC。本专利技术方法省去了中国专利94111947.5中将复盆子酮进行酮肟化反应之步骤，而是直接将其进行氨氢化反应，简化流程。而且第二步的N-烷基化反应，也从工艺上进行了重大改进、使反应容易进行，收率提高数倍，使RAC的生产效率大大提高，成本明显降低。本专利技术反应路线按如下模式进行 首先将复盆子酮溶于氨的醇(例如甲醇或乙醇)溶液中，加入催化量的阮内镍，通入100-300psi氢气，在80℃-100℃的温度下，进行氨氢化反应。反应2-3小时，过滤除去催化剂，减压蒸馏，真空干燥，粗产物收率为100％。用乙酸乙酯∶正己烷(9∶1)为溶剂进行重结晶，所得白色固体为1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，重结晶后的产率为97％。第二步反应为N-烷基化反应，是整个反应的关键步骤，所用的试剂1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，ω-溴-对羟基苯乙酮和碳酸钠的摩尔比为1∶1.01～1.1∶2～3.5。将碳酸钠首先溶解于适量的水中，并加入催化量的四丁基溴化铵和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和适量的乙酸乙酯，成为一个两相透明的体系，再将ω-溴-对羟基苯乙酮溶于适量的乙酸乙酯中，并将此溶液滴加到上述混合物中，三十分钟后析出产物，室温搅拌2-2.5小时，抽滤除去溶剂，所得固体溶于醇(优选甲醇)溶液，再加入盐酸溶液，搅拌、静置、得白色沉淀为粗产物1-(4-羟基苯基)-2-乙酮盐酸盐，粗产品的产率为93％。粗产品用乙醇和热水重结晶，产率为90％。最后一步反应是氢化反应，根据中国专利94111947.5的方法进行常压氢化。将上述所得产品溶于乙醇中。加入钯-活性炭催化剂。在40-55℃温度下通入氢气，搅拌，氢化反应5-8小时。过滤，减压蒸馏，真空干燥所得白色固体，产物为N--1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐(即RACTOPAMINEHYDORCHLORIDE)，产率为100％。上述合成RAC的方法优势是明显的，除使用廉价易得的化学原材料，操作简便，步骤少，设备简单，易于操作等特点外，另一优势是上述三个步骤的反应中，每步反应收率都在90％以上；总收率高于95％，显然对于降低工业成本，大规模生产是非常可取的；且整个反应路线设计对环境保护不生产负面影响。以下结合实施的具体实例对本专利技术的方法作进一步的阐述。实例一1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的制备在一个容积为250毫升的反应釜中放入复盆子酮(0.1摩尔，16.4充)和氨的甲醇溶液(15％,150毫升)，加入阮内镍催化剂(约1.5充)，通入200psi氢气，在90-100℃下，搅拌反应2小时。反应结束，过滤除去黑色的催化剂，浅橙黄色的滤液经减压旋转蒸发后得白色固体产物，重16.5克，粗产品的产率为100％。粗产品用乙酸乙酯和正己烷(9∶1)的混合溶剂进行重结晶，得白色固体的1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，称重16克，产率为97％。测得m.p.114-116℃。产品的光谱数据表征如下1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ1.14(d,J=6.4Hz,3H)；1.65(m,J=8.2Hz,2H)；2.58(t,J=8.0Hz,2H)；2.91(m,J=31.8Hz,1H)；6.66(d,J=6.0Hz,2H)；7.26(d,J=6.0Hz,2H)。实例二1-(4-羟基苯基)-2-乙酮盐酸盐的制备在一个盛有150毫升水和100毫升乙酸乙酯的烧瓶中溶入碳酸钠(0.10摩尔，10.6克)和四丁基溴化铵(0.5克)；再加入1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺(0.05摩尔，8.3克)，搅拌溶解成两相透明溶液。将ω-溴-4-羟基苯乙酮(0.0505摩尔，10.9克)溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式如下的饲料添加剂化合物合成方法， ［ＨＯ－＊－＊ＨＣＨ↓［２］ＮＨ＊ＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－＊－ＯＨ］ＨＣｌ 该方法包括下述步骤： ①将复盆子酮溶于氨的醇溶液中，加入催化量的阮内镍，通入氢气，进行氨氢化反应，得到１－甲基－３－（４－羟基苯基）－丙胺； ②将碳酸钠溶于适量水中，加入催化剂和第①步的产物１－甲基－３－（４－羟基苯基）－丙胺以及适量乙酸乙酯，再将ω－溴－对羟基苯乙酮溶于适量乙酸乙酯，将此溶液滴加到上述混合物中室温搅拌反应。所得固体再溶于醇溶液并加入盐酸溶液，得到１－（４－羟基苯基）－２－［１－甲基－３－（４－羟基苯基）丙氨基］乙酮盐酸盐； ③将第②步的产物进行常压氢化反应得到上述结构式产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新滋，陈亿新，
申请(专利权)人：香港理工大学，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]